Molecular Plasticity Results in Oncofetal Reprogramming and Therapeutic Vulnerabilities in Juvenile Myelomonocytic Leukemia
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Persistent fetal gene expression in childhood neoplasms is usually explained by a maturation block originating in the prenatal phase. In contrast, reactivation of fetal genes in adult malignancies is considered a consequence of oncofetal reprogramming (OFR) and is associated with aggressive disease. By reconstructing epigenetic ontogeny in juvenile myelomonocytic leukemia (JMML), we identified a postnatal maturation state of JMML stem cells with high transcriptional plasticity indicative of OFR in high-risk disease. Similarly, postnatal activation of oncogenic signaling by inducible Ptpn11E76K mutation in mice triggered molecular plasticity and reactivation of fetal gene expression. Integrative multi-omics analysis revealed aberrant CD52 expression as a feature of high-risk JMML stem cells. Anti-CD52 treatment depleted JMML stem cells and blocked disease propagation in xenograft models. Our results challenge the prevailing maturation block model of pediatric leukemogenesis and establish RAS-associated stem cell plasticity as a determinant of OFR and potential therapeutic vulnerabilities in high-risk JMML. SIGNIFICANCE: Persistent fetal gene expression in pediatric malignancies is considered a consequence of prenatal maturation blockade. In this study, we demonstrate that oncogenic PTPN11 mutations enhance cellular plasticity. This leads to partial restoration of fetal molecular programs, creating new therapeutically exploitable vulnerabilities. See related commentary by Miao and Xu, pp. 168.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle