MAPK family members differentially regulate pThr175 tau-mediated pathogenicity
Notice bibliographique
Résumé
The phosphorylation of tau is a critical determinant of both its physiological function and the induction of pathological misfolding and aggregation. We have previously provided evidence that tau phosphorylation at Thr175 results in the exposure of the N-terminal phosphatase-activating domain (PAD) leading to the subsequent phosphorylation of Thr231, and formation of tau oligomers. A number of tauopathies, including chronic traumatic encephalopathy (CTE), amyotrophic lateral sclerosis with cognitive impairment (ALSci), and experimental traumatic brain injury (TBI) have been proposed to be associated with this cascade of events. However, the cellular mechanism by which Thr175 tau is phosphorylated remains unclear. In this study we identified ERK2, JNK1, and p38 as candidate kinases through molecular and histological analyses in a rodent model of TBI, where increased kinase activity and protein interaction were associated with pThr175 tau. We confirmed that both ERK2 and JNK1 are capable of phosphorylating Thr175 tau in vitro, but only ERK2-mediated phosphorylation of Thr175 tau induced the pathological cascade characterized by PAD exposure and the generation of oligomeric, truncated and neurofibrillary tau. Thr175 phosphorylation was also associated with an altered interaction between tau and the molecular chaperone protein DnaJC7, which regulates tau misfolding. Additionally, we observed that pThr175 and pThr231 tau were increased by oxidative stress, which was associated with the activation of the MAPK signaling pathways. These findings further clarify the mechanisms leading to Thr175 tau phosphorylation and its role in pathological tau formation by identifying ERK1 and JNK2 as important cellular mediators.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».