Abstract 5309: Perforin-Independent Granzyme B-Mediated Extracellular Matrix Protein Cleavage Contributes to Abdominal Aortic Aneurysm
Notice bibliographique
Résumé
Background: Granzyme B (GrB) is a pro-apoptotic serine protease present in atherosclerotic human vessels, where its expression corresponds to increased disease severity and plaque instability. In addition to its perforin-dependent cytotoxic role, GrB accumulates extracellularly and contributes to the degradation of extracellular matrix (ECM) proteins. Hypothesis: GrB contributes to abdominal aortic aneurysm (AAA) through the cleavage of medial and/or adventitial ECM proteins. Methods : Human AAA and thoracic aortic aneurysm (TAA) samples were assessed for the presence of granzymes, immune cell markers, and ECM. Apolipoprotein E (apoE)−/− × GrB−/− double knockout (GDKO) and apoE−/− × perforin−/− DKO (PDKO) mice were generated to assess the functional intracellular and extracellular roles of GrB, respectively, in AAA. To induce AAA, mice were implanted with osmotic mini pumps containing angiotensin II (AII, 1000 ng/kg/min) or saline for 28 days. To further assess extracellular GrB activity, a novel serpin inhibitor of GrB was injected 3h prior to pump implantation. Survival, degree of AAA, ECM composition and GrB localization were evaluated. In vitro protease assays were performed to identify novel extracellular GrB substrates that may contribute to AAA. Results: While GrB was not present in healthy human aorta, GrB was abundantly expressed in the vessel wall and thrombus of aneurysmal tissue. AII-treated GDKO mice but not PDKO mice had increased 28-day survival (92.86%; n=14 vs. 56.25%, n=16) when compared to apoE-KO mice (53.33%; n=15). While AAA rupture was observed frequently in apoE-KO (46.7%; n=15) and PDKO (43.3%; n=16) mice, rupture was rarely observed in GDKO (7.1%; n=14) mice. Reduced degradation of medial fibrillin-1 and adventitial decorin and collagen was observed in the blood vessels of GDKO and serpin-treated mice versus apoE-KO mice. GrB localized to macrophages, mast cells and areas of medial disruption and adventitial weakening. Protease assays demonstrated GrB-cleavage of fibrillin-1 and decorin along with other ECM components. Conclusions: GrB contributes to the loss of vessel wall integrity and AAA through the cleavage of medial and adventitial ECM. Inhibition of GrB attenuates medial disruption and aortic rupture in mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».