Structural Studies of the HIV-1 Integrase Protein: Compound Screening and Characterization of a DNA-Binding Inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
Understanding the HIV integrase protein and mechanisms of resistance to HIV integrase inhibitors is complicated by the lack of a full length HIV integrase crystal structure. Moreover, a lentiviral integrase structure with co-crystallised DNA has not been described. For these reasons, we have developed a structural method that utilizes free software to create quaternary HIV integrase homology models, based partially on available full-length prototype foamy virus integrase structures as well as several structures of truncated HIV integrase. We have tested the utility of these models in screening of small anti-integrase compounds using randomly selected molecules from the ZINC database as well as a well characterized IN:DNA binding inhibitor, FZ41, and a putative IN:DNA binding inhibitor, HDS1. Docking studies showed that the ZINC compounds that had the best binding energies bound at the IN:IN dimer interface and that the FZ41 and HDS1 compounds docked at approximately the same location in integrase, i.e. behind the DNA binding domain, although there is some overlap with the IN:IN dimer interface to which the ZINC compounds bind. Thus, we have revealed two possible locations in integrase that could potentially be targeted by allosteric integrase inhibitors, that are distinct from the binding sites of other allosteric molecules such as LEDGF inhibitors. Virological and biochemical studies confirmed that HDS1 and FZ41 share a similar activity profile and that both can inhibit each of integrase and reverse transcriptase activities. The inhibitory mechanism of HDS1 for HIV integrase seems to be at the DNA binding step and not at either of the strand transfer or 3' processing steps of the integrase reaction. Furthermore, HDS1 does not directly interact with DNA. The modeling and docking methodology described here will be useful for future screening of integrase inhibitors as well as for the generation of models for the study of integrase drug resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».