A positive allosteric modulator of M1 Acetylcholine receptors improves pathology and cognitive deficits in female APPswe/PSEN1ΔE9 mice
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline with no effective treatments to slow progression. Beta-amyloid (Aβ) protein is considered the principal neurotoxic species in AD brains. The m1 Acetylcholine receptor (m1 mAChR) plays a key role in memory and learning. m1 mAChR agonists shows pro-cognitive activity but cause many off target adverse effects including seizures. A new m1 mAChR positive allosteric modulator (PAM), VU0486846, is devoid of direct agonist activity and adverse effects but was not tested for efficacy in AD mice. Since women account for more than 60% of cases and most AD research is conducted in male models, we tested the efficacy of VU0486846 in female AD mice first. Here, we treated 9-month-old female APPswe/PSEN1ΔE9 (APPswe) and wild-types with VU0486846 in drinking water (10mg/kg/day) for 4 or 8 weeks. Cognitive function of all mice was assessed after treatment and brains were harvested for biochemical and immunohistochemical assessment. Both 4 and 8 weeks of treatment with VU0486846 improved cognitive function of APPswe mice when tested in novel object recognition and Morris water maze. This was paralleled by a significant reduction in hippocampal Aβ oligomers and plaques. VU0486846 did not change the expression of amyloid precursor protein in APPswe but the reduction in Aβ load in VU0486846-treated mice was due to a shift in the processing of amyloid precursor protein from β-cleavage to non-amyloidogenic cleavage. Specifically, VU0486846 reduced expression of β-secretase 1 (BACE1) whereas enhanced expression of the α-secretase ADAM10 in APPswe hippocampus. Thus, using m1 AChR PAMs can be a viable disease-modifying approach that should be exploited clinically to slow AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».