Abstract 16712: Focal Adhesion Kinase: A Putative Therapeutic Target for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by enhanced pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) proliferation, migration and suppressed apoptosis. This phenotype is attributed in part to the sustained activation of the neoplasic axis c-Src/STAT3. In cancer, c-Src enhances focal adhesion kinase activation (FAK), a signaling hub implicated in the sustainability of cell proliferation, survival and motility, in part by potently inducing STAT family of proteins activation. Recently FAK inhibition has been proposed as a new therapeutic intervention in cancer. We hypothesized that FAK inhibition in PAH will decrease the activation of STAT3 axis decreasing PASMC proliferation, migration and resistance to apoptosis. Methods/Results: Using immunoblots (n=3 p<0.05) we showed activation of both c-Src and FAK (phosphorylation on Y416 and Y397 respectively) in human PAH-PASMCs resulting in cSrc/FAK complex formation (FAK phosphorylation on Y576) promoting STAT3 activation (phosphorylation on Y705). All these results were inhibited by 1) Src inhibitor PP2, 2) FAK siRNA. The Src/FAK-dependent activation of STAT3 accounts for 1) PAH-PASMCs mitochondrial hyperpolarization (TMRM n=150 p<0.05), increasing resistance to apoptosis (n=150 p<0.05 TUNEL) 2) increases proliferation by 30% (PCNA & Ki67) 3) increases cell migration (transwell assay, n=3 p<0.05) and invasion (Scratch test n=5 p<0.05) by 25% compared to controls. All these findings were similarly reversed by either Src, FAK and STAT3 inhibitors. Finally, in vivo FAK-siRNA nebulization improves monocrotaline-PAH (n=10 in each group p<0.05) measured by PA pressure, PA wall thickness, right ventricular hypertrophy (Echo & catheterization). Conclusion: FAK inhibition represents a new therapeutic target for PAH. Currently new FAK inhibitors have been moved to clinic trials to treat cancer. Our findings suggest that these compounds could be useful for the treatment of PAH as well.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,021 | 0,007 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».