2-B-174 - Amyloid beta oligomers sensitizes Panx1 activation by NMDAR via ER resident STIM proteins
Notice bibliographique
Résumé
Authors: Chetan Patil¹, Natalie Lavine¹, Michael Jackson¹ ¹University of Manitoba Abstract: Loss of Ca2+ homeostasis is a key neurotoxic event underlying Alzheimer's disease pathology. Herein, amyloid-β oligomers (AβOs) provoke aberrant activation of Ca2+ permeable NMDA receptor (NMDARs) and sensitize Ca2+ release through endoplasmic reticulum (ER). Altered ER Ca2+ release dynamics caused by AβOs is sensed by the stromal interacting molecules (STIMs), which are known to activate surface expressed Ca2+ permeable channels through protein-protein interactions. Past studies have shown that overactivation of NMDARs activate pannexin1 (Panx1) channels. We now show that Panx1 activation is augmented by AβOs. Cultured hippocampal neurons from CD1, Panx1 WT and Panx1 KO mice were used for electrophysiological recordings. First, we show that excitatory synaptic deficits induced by AβOs require Panx1. Moreover, Panx1 activation by NMDARs, facilitated by AβO treatment, is reduced in STIM knockdown neurons. To establish the mechanism of Panx1 activation by STIM, we generated Panx1 mutants with deletions targeting intracellular N- and C-term domains. Our results show that a domain within the N-term of Panx1 is required for activation by STIM. Further, NMDAR-dependent Panx1 activation was eliminated in cultured neurons expressing a Panx1 mutant unable to bind STIMs. To conclude, our study is first to report the importance of the Panx1-STIM interaction in regulating activity of Panx1 channels downstream of NMDARs. Future investigations aim to develop potential therapeutic targets within our discovered region to modulate Panx1 activity and impede detrimental effects of AβOs.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,060 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,006 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,038 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».