1-B-24 - Huntingtin reduction unmasks an active form of NMDAR-dependent synapse loss
Notice bibliographique
Résumé
Authors: Jessica Barron¹, Matthew Parsons¹ ¹Memorial University of Newfoundland Abstract: Huntington disease (HD) is monogenic and caused by a CAG repeat expansion in the IT15 gene, which results in the production of a mutant huntingtin protein (mHTT). In addition to the production of this pathogenic variant, HD patients generate half the amount of wild type huntingtin (wtHTT). Although wtHTT has a well-established role in neurodevelopment, as its knockout is embryonic lethal, its exact role in the adult brain is not well understood. Recent literature suggests a major role for wtHTT in synaptic function in adult neurons, specifically loss of wtHTT impairs presynaptic vesicle release as well as postsynaptic receptor localization. We hypothesized that these synaptic impairments may lead to defects in NMDAR-dependent long term potentiation (LTP)-induced changes in hippocampal wtHTT-lowered neurons. Chemical LTP (cLTP) was induced using glycine in primary hippocampal cultured neurons and wtHTT levels were lowered by siRNA application. Both presynaptic synaptophysin (SYP) and postsynaptic PSD-95 were labelled by immunofluorescence. Using super-resolution microscopy, we quantified the density of SYP and PSD-95 puncta from individual dendrites at the nanoscale level. cLTP induction revealed an activity-dependant decrease in SYP, but not PSD-95, density in wtHTT-lowered cells. These findings indicate a potential switch from synaptic potentiation to depression and subsequent loss of synapses during hippocampal NMDAR activation due to wtHTT lowering. Understanding these outcomes is essential as many HD genetic therapies in development further lower patient wtHTT levels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».