Enhancing the potassium chloride co-transporter KCC2 reverses functional deficits associated with Alzheimer's disease-related mutations in mice
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Notice bibliographique
Résumé
Growing evidence indicates that during early stages of Alzheimer's disease (AD) abnormal brain activity occurs due to disruption of GABAA-mediated transmission. While disrupted GABAA signaling may result from several mechanisms, recent evidence points to deficits in the potassium-chloride cotransporter KCC2, responsible for maintaining low intracellular chloride in neurons to maintain robust inhibition. In this study, we validate whether KCC2 is downregulated in two transgenic mouse lines that develop AD-like amyloid-beta pathology and symptoms. Further, we examine whether by restoring KCC2 function we can alleviate deficits associated with AD. We found a decrease in the global and membrane protein levels of KCC2 in layer II/III of the prefrontal cortex of 5xFAD mice. In addition, ex vivo chloride imaging revealed impaired Cl- transport in the 5xFAD mice. Moreover, the power of hippocampal gamma oscillations was decreased in the APPNL-G-F mice, as predicted from deficits in KCC2. Consistent with this prediction, treatment with CLP290, a KCC2 activity enhancer, restored the power of the higher band gamma oscillations. Finally, short-term administration of CLP290 in the 5xFAD mice improved spatial memory in the Morris Water Maze (MWM) test whereas it improved learning performance in the MWM and episodic memory in the Contextual Fear Conditioning test in the APPNL-G-F mice as compared to vehicle-treated controls. These results indicate that KCC2 may be a viable target for reversing deficits in GABAA-mediated inhibition in AD and attenuating several symptoms associated with AD pathology.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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