Enhancing the potassium chloride co-transporter KCC2 reverses functional deficits associated with Alzheimer's disease-related mutations in mice
Notice bibliographique
Résumé
Growing evidence indicates that during early stages of Alzheimer's disease (AD) abnormal brain activity occurs due to disruption of GABAA-mediated transmission. While disrupted GABAA signaling may result from several mechanisms, recent evidence points to deficits in the potassium-chloride cotransporter KCC2, responsible for maintaining low intracellular chloride in neurons to maintain robust inhibition. In this study, we validate whether KCC2 is downregulated in two transgenic mouse lines that develop AD-like amyloid-beta pathology and symptoms. Further, we examine whether by restoring KCC2 function we can alleviate deficits associated with AD. We found a decrease in the global and membrane protein levels of KCC2 in layer II/III of the prefrontal cortex of 5xFAD mice. In addition, ex vivo chloride imaging revealed impaired Cl- transport in the 5xFAD mice. Moreover, the power of hippocampal gamma oscillations was decreased in the APPNL-G-F mice, as predicted from deficits in KCC2. Consistent with this prediction, treatment with CLP290, a KCC2 activity enhancer, restored the power of the higher band gamma oscillations. Finally, short-term administration of CLP290 in the 5xFAD mice improved spatial memory in the Morris Water Maze (MWM) test whereas it improved learning performance in the MWM and episodic memory in the Contextual Fear Conditioning test in the APPNL-G-F mice as compared to vehicle-treated controls. These results indicate that KCC2 may be a viable target for reversing deficits in GABAA-mediated inhibition in AD and attenuating several symptoms associated with AD pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».