Biowire II Platform: High Fidelity Heart-on-a-chip for Drug Screening and Disease Modeling
Notice bibliographique
Résumé
Cardiotoxicity is a major cause of drug failure at the late stages of clinical trials and it is linked to unqualified candidates as early as possible is key for reducing the costs of drug discovery and preventing the patient fatality. Tissue engineering using cardiomyocytes derived from human pluripotent stem cells holds a promise to revolutionize drug discovery, but only if limitations related to tissue maturation, cardiac chamber specification and platform versatility can be overcome. The plastic-based platform developed in this thesis, Biowire II, facilitates the scalable, miniaturized 3D tissue cultivation with multiple cell sources in a low absorption environment. The platform deploys two fluorescent, elastic polymer wires to serve as tissue anchors and force sensors, and enables on-line, non-invasive, recording of passive tension, active force, contractile dynamics, Ca2+ transients, endpoint assessments of action potentials and conduction velocity. The conditions of cardiac tissue formation, including cell seeding density, non-myocyte populations and hydrogels, were characterized in detail to ensure the consistent production of functional tissues with hallmarks of adult myocardium. The temporary electrical pacing and long-term electrical conditioning were incorporated and optimized for the platform to facilitate standardized drug testing and chamber-specific cardiac tissue maturation. By combining directed cell differentiation with electrical field conditioning, we engineered electrophysiologically distinct atrial and ventricular tissues with chamber-specific drug responses and gene expression. This study is the first to report the engineering of the heteropolar cardiac tissues, which contain well-separated atrial and ventricular ends, and demonstrate their spatially confined responses to serotonin and ranolazine. More importantly, Biowire II platform enabled modeling of polygenic left ventricular hypertrophy with induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes from six different patients, using uniquely designed 8-months-long electrical conditioning protocol. The platform was scaled up into a 96 well-plate format with all the key features, such as plastic culture environment, elastic force sensors and embedded carbon electrodes. An innovative fabrication method was developed to rapidly cast suspended force sensors on top of a patterned surface. This advanced version of platform eliminates adhesives, standardizes and further increases the throughput of tissue production and drug testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».