Étude de l'implication du facteur de transcription FOXM1 en hypertension artérielle pulmonaire
Notice bibliographique
Résumé
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est nouvellement caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne au-dessus de 20mmHg, une pression capillaire pulmonaire inférieure à 15 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire supérieure ou égale à 3 unités Wood. Cette élévation de la pression et de la résistance vasculaire pulmonaire entraine une hypertrophie cardiaque droite et peut éventuellement mener à la mort prématurée des patients. L’augmentation de la résistance vasculaire est causée par une vasoconstriction et un remodelage important des artères pulmonaires distales, due en grande partie à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (PASMCs), mais également d’autres cellules constituant la paroi des artères pulmonaires distales telles que les cellules endothéliales et les fibroblastes. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles sont limités et ne permettent pas une rémission complète de la maladie. Dans le cancer, le facteur de transcription FOXM1 est fréquemment surexprimé et a été décrit comme un régulateur important de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, l’inflammation et la réparation des dommages à l’ADN, favorisant le développement et la progression tumorale. Considérant les similitudes entre les PASMCs HTAP et les cellules cancéreuses, nous avons posé l’hypothèse qu’une surexpression de FOXM1 favorise le phénotype des PASMCs HTAP et que son inhibition pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Lors de cette étude, nous avons démontré que FOXM1 est surexprimé dans les PASMCs isolées et dans les poumons de patients HTAP comparativement aux individus témoins, de même que dans différents modèles précliniques. Nous démontrons que la diminution de l’expression de miR-204 observée en HTAP est en partie responsable de la surexpression de FOXM1. L’inhibition moléculaire de FOXM1 par ARN interférant et son inhibition pharmacologique à l’aide de la thiostrepton diminue in vitro la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. In vivo, l’administration de la thiostrepton permet d’améliorer l’HTAP établie dans deux modèles. L’amélioration des données hémodynamiques est associée à une diminution du remodelage vasculaire. Nous avons montré que la réversion du phénotype HTAP des PASMCs est attribuable à la diminution de l’expression du facteur anti-apoptotique Survivin et de NBS1, membre du complexe MRN impliqué dans la reconnaissance des dommages à l’ADN, entrainant une diminution de l’activation de voie de réparation des dommages à l’ADN. Nous avons par la présente étude démontré pour une première fois l’implication de FOXM1 dans l’étiologie de l’HTAP et l’intérêt de cibler cette protéine dans le développement de futures thérapies.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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