Étude de l'implication du facteur de transcription FOXM1 en hypertension artérielle pulmonaire
Bibliographic record
Abstract
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est nouvellement caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne au-dessus de 20mmHg, une pression capillaire pulmonaire inférieure à 15 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire supérieure ou égale à 3 unités Wood. Cette élévation de la pression et de la résistance vasculaire pulmonaire entraine une hypertrophie cardiaque droite et peut éventuellement mener à la mort prématurée des patients. L’augmentation de la résistance vasculaire est causée par une vasoconstriction et un remodelage important des artères pulmonaires distales, due en grande partie à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (PASMCs), mais également d’autres cellules constituant la paroi des artères pulmonaires distales telles que les cellules endothéliales et les fibroblastes. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles sont limités et ne permettent pas une rémission complète de la maladie. Dans le cancer, le facteur de transcription FOXM1 est fréquemment surexprimé et a été décrit comme un régulateur important de plusieurs processus cellulaires tels que la prolifération, l’inflammation et la réparation des dommages à l’ADN, favorisant le développement et la progression tumorale. Considérant les similitudes entre les PASMCs HTAP et les cellules cancéreuses, nous avons posé l’hypothèse qu’une surexpression de FOXM1 favorise le phénotype des PASMCs HTAP et que son inhibition pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Lors de cette étude, nous avons démontré que FOXM1 est surexprimé dans les PASMCs isolées et dans les poumons de patients HTAP comparativement aux individus témoins, de même que dans différents modèles précliniques. Nous démontrons que la diminution de l’expression de miR-204 observée en HTAP est en partie responsable de la surexpression de FOXM1. L’inhibition moléculaire de FOXM1 par ARN interférant et son inhibition pharmacologique à l’aide de la thiostrepton diminue in vitro la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. In vivo, l’administration de la thiostrepton permet d’améliorer l’HTAP établie dans deux modèles. L’amélioration des données hémodynamiques est associée à une diminution du remodelage vasculaire. Nous avons montré que la réversion du phénotype HTAP des PASMCs est attribuable à la diminution de l’expression du facteur anti-apoptotique Survivin et de NBS1, membre du complexe MRN impliqué dans la reconnaissance des dommages à l’ADN, entrainant une diminution de l’activation de voie de réparation des dommages à l’ADN. Nous avons par la présente étude démontré pour une première fois l’implication de FOXM1 dans l’étiologie de l’HTAP et l’intérêt de cibler cette protéine dans le développement de futures thérapies.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".