Genetic dissection of airway responsiveness and its impact on the susceptibility to allergic asthma
Notice bibliographique
Résumé
Asthma is a chronic and inflammatory disease of the airways determined by genetic and environmental factors which trigger an uncontrolled immune response. Airway hyperresponsiveness (AHR) is inherited as a complex trait and associated with asthma. We assessed AHR in naïve A/J and C57BL/6J mice using the non-invasive method and demonstrated its correlation with invasive method evaluating AHR in non-sensitized mice. Aditionally, we studied the genetic causes underlying AHR using six F2 backcrosses generated from recombinant congenic strains (RCS) created from A/J and C57BL/6J parental strains. Our genetic study allowed us to narrow down the significant regions previously identified in the RCS, as associated with AHR. Quantitative trait loci analysis of BcA86xC57BL/6J (F2) and BcA86xC3H/HeJ (F2) crosses shows 3 significant regions on chromosome 12. These significant regions contain 232 genes, of which 9 genes have been identified as potential candidates. Those genes include the Arhgap5, Foxa1, Clec14a, Ctage5, Rtn1, Gpx2, Rsad2, Prkd1 and Adam21. Additionally, increased levels of secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI), an anti-inflammatory mediator, have been observed in asthmatic patients compared to healthy controls. We investigated the role of SLPI in the development of phenotypes associated with allergic asthma and the effect of resiquimod on SLPI expression. Our results demonstrated that over expression of SLPI leads to a lower degree of airway inflammation and higher lung resistance, whereas the ablation of SLPI has the opposite effect on allergic asthma phenotypes. We also demonstrated that the treatment with resiquimod is independent of SLPI expression. Overall, the results presented in this thesis demonstrate how the non-invasive method is a reliable tool for the assessment of AHR in naïve A/J and C57Bl/6J mice. Furthermore, loci on mouse chromosome 12 are linked to the susceptibility to develop AHR. Candidate genes have been identified in these loci and remain to be explored. Finally, we demonstrate the immunoregulatory activity of SLPI in the airways by diminishing inflammation and improving lung function in allergic asthma. Taken together, our results provide a better understanding of the inheritance and molecular mechanisms of phenotypes of asthma as well as provide insights for the design of new therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».