GERMLINE & SOMATIC VARIATION IN GASTROINTESTINAL MALIGNANCIES
Notice bibliographique
Résumé
Germline Somatic Variation in Gastrointestinal Malignancies Ashton Antoine Connor Doctor of Philosophy Institute of Medical Science (IMS) University of Toronto 2017 Abstract Primary gastrointestinal malignancies have among the highest incidence, morbidity and mortality rates. We hypothesized that improved understanding of predisposing germline variation and acquired somatic variation would inform novel prevention and treatment strategies. We generated germline and somatic DNA and RNA sequence data from colorectal and pancreatic cancer patients. For the germline, we identified non-silent variation occurring at allele frequencies of less than 1% in the general population in a gene, FAT1, which co-segregates with colorectal adenocarcinoma by exome sequencing of affecteds in pedigrees that meet Familial Colorectal Cancer Type X criteria obtained from Canadian and Australian databases. This observation was not validated by targeted sequencing of affected probands or by a genetically modified mouse model. For the somatic, we identified genomic signatures that describe mutational processes acting on pancreatic ductal adenocarcinomas and transcriptomic signatures that describe the immune component of the tumour-associated stroma by whole genome and transcriptome sequencing of a retrospective cohort of surgically resected specimens. We integrated the two signature types, demonstrating that pancreatic cancers with deficiencies in DNA repair, namely mismatch repair and homologous recombination, were associated with high expression of transcripts representative of active adaptive immunity and co-regulatory pathways. We also studied three separate pancreatic ductal adenocarcinomas that presented in one patient, two of which arose following resection of the primary cancer. By whole genome sequencing, we demonstrated that these secondary lesions were in fact intra-parenchymal metastases sharing a common ancestor with the primary, rather than distinct metachronous lesions arising from separate tumour lineages. The degrees of genomic concordance between the primary and two secondary samples were characterised to determine the molecular phylogeny of the three lesions. Clinically, this informs patient management, as resection of metastatic pancreas cancer is unlikely to result in meaningful disease control. Scientifically, this allows the study of primaries and metastases in a system independent of external selective pressures. Overall, we have identified novel somatic findings in pancreas cancer that will hopefully inform patient management, and we have created germline and somatic repositories of sequencing data from which future investigations of genetic variation can be performed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».