Therapeutic potential of LY-404,039 via activation of mGluR2/3 in Parkinson’s disease
Notice bibliographique
Résumé
LY-404,039 is an orthosteric agonist at metabotropic glutamate 2 and 3 (mGlu2/3) receptors with possible additional agonist effect at dopamine D2 receptors.LY-404,039 and its pro-drug, LY-2140023, have previously been tested in clinical trials for psychiatric indications and could therefore be repurposed if they were shown to be efficacious in other conditions.We have recently demonstrated that the mGlu2/3 orthosteric agonist LY-354,740 alleviated L-3,4dihydroxyphenylalanine (L-DOPA)-induced abnormal involuntary movements (AIMs) in the 6hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned rat, without hampering the anti-parkinsonian action of L-DOPA.Here, we seek to take advantage of a possible additional D2-agonist effect of LY-404,039 and see if anti-parkinsonian benefit might be achieved in addition to the anti-dyskinetic effect of mGlu2/3 activation.To this end, we have administered LY-404,039 (vehicle, 0.1, 1 and 10 mg/kg) to 6-OHDA-lesioned rats, after which the severity of axial, limbs and oro-lingual (ALO) AIMs was assessed.The addition of LY-404,039 10 mg/kg to L-DOPA resulted in a significant reduction of ALO AIMs over 60-100 min (54%, P < 0.05).In addition, LY-404,039 significantly enhanced the anti-parkinsonian effect of L-DOPA, assessed through the cylinder test (76%, P < 0.01).These results provide further evidence that mGlu2/3 orthosteric stimulation may alleviate dyskinesia in PD and, in the specific case of LY-404,039, a possible D2-agonist effect might also make it attractive to address motor fluctuations.Because LY-404,039 and its pro-drug have been administered to humans, they could possibly be advanced to Phase IIa trials rapidly for the treatment of motor complications in PD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».