J-domain protein molecular chaperones in inherited cerebellar ataxia: cellular dysfunction and altered metabolism associated with loss of DNAJC29/sacsin and DNAJC3
Notice bibliographique
Résumé
Proteins containing a J-domain, (known as DnaJ proteins) act to recruit the Hsp70 molecular chaperone machinery to multiple cellular processes. Mutations in several J-domain proteins cause neurological disorders, that are considered “chaperonopathies” as the molecular pathology is believed to be associated with loss of chaperone activity. This thesis focuses on two of these conditions that have cerebellar ataxia as a core component of their phenotype: Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS), caused by mutations in the SACS gene, which encodes DNAJC29/sacsin; and an ataxia syndrome that also presents with early-onset diabetes mellitus, caused by mutations in DNAJC3. The overarching aim of this thesis was to better understand the cellular consequences of sacsin and DNAJC3 dysfunction, with a focus on metabolic pathways. The first part of the thesis investigated alterations in cellular metabolism in a neuronal cell model of ARSACS. This identified metabolic rewiring as a consequence of sacsin knockout and highlighted potential targets for therapeutic interventions, such as modulation of GABA neurotransmitter levels. Further investigation of the cellular phenotype associated with loss of sacsin, characterised disruption of the microtubule cytoskeleton and its regulators (e.g., tau), altered integrin trafficking and impaired focal adhesion dynamics. These aspects of the loss of sacsin phenotype were further investigated in the mouse retina, which was selected based on the presence of a retinal phenotype in ARSACS patients. In the final part of the thesis, a novel cellular model for DNAJC3 loss of function was developed. Molecular characterisations of this model were then performed by metabolomic and transcriptomic analysis. In summary, defining cellular deficits associated with the loss of sacsin and DNAJC3 is a valuable first step towards understanding molecular mechanism of disease and identification of potential therapeutic strategies for these ataxias. It also broadens our understanding of the cellular roles of J-domain proteins.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».