Regulation of the intestinal smooth muscle cell phenotype by the antifibrotic drug nintedanib
Notice bibliographique
Résumé
The phenotype of the intestinal smooth muscle cell (ISMC) is typically contractile and non- proliferative, but this can be modulated to allow for proliferation as a wound repair mechanism. While phenotypic modulation of ISMC is normal, chronic inflammation causes excessive proliferation of ISMC, which can contribute to the pathophysiology of inflammatory bowel diseases (IBD). Particularly, in Crohn’s disease (CD), as a consequence of ISMC hyperplasia and extracellular matrix (ECM) collagen deposition, intestinal strictures may arise, ultimately leading to obstruction. Since there are minimal effective treatment options for intestinal strictures, we explored the effects of a multimodal tyrosine kinase inhibitor, nintedanib (NIND), which was recently approved for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), a chronic and fatal lung condition resembling CD. High-passage adult rat ISMC were used in vitro as a model system to study the growth and phenotypic changes that occur in the inflamed intestine. NIND successfully suppressed growth of ISMC but was ineffective against intestinal epithelial cells (IEC), showing selectivity towards cells of the mesenchymal origin. Interestingly, NIND showed protracted inhibition of growth, and pretreated cells grew at a slower rate after subculturing, suggesting heritable effects. Additionally, NIND induced collagen secretion in ISMC, showing that its multimodal capabilities can contribute to wound repair. Further, NIND treatment upregulated smooth muscle contractile marker expression in high-passage ISMC. Finally, and importantly, we showed that the proinflammatory cytokines, IL1β/TNFα, stimulate cytokine production in ISMC, causing a positive feedback loop, and this can be controlled with NIND treatment. Overall, these findings provide evidence that NIND controls the phenotype of ISMC, and because these changes are heritable, the effects of NIND may be associated with epigenetic changes. The effect of NIND on ISMC elucidates its role as a therapy for intestinal strictures, through restoring contractility, and improving intestinal motility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».