Validation fonctionnelle des variants du récepteur de l’acide rétinoïque bêta identifiés chez le syndrome PDAC en utilisant le modèle du poisson zèbre
Notice bibliographique
Résumé
L'acide rétinoïque (AR) est nécessaire au développement de plusieurs organes, dont le cerveau, les yeux, le coeur et les poumons. La perte ainsi que le gain de la signalisation de l’AR perturbent le développement de ces organes, indiquant qu’une régulation précise est nécessaire pour un développement approprié. L’AR se lie aux récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR), qui sont des facteurs de transcription qui modulent l'expression des gènes cibles. Des mutations de novo du gène RARB conduisent à un syndrome rare et sévère appelé PDAC caractérisé principalement par une hypoplasie Pulmonaire, une hernie Diaphragmatique, une Anophtalmie et/ou une microphtalmie et des anomalies Cardiaques. Au total, notre groupe a identifié 15 variants pathogènes de RARB chez plus de 30 patients atteints du syndrome PDAC. In vitro, certains de ces variants induisent un gain de fonction (GOF) tandis que d'autres agissent de manière dominante-négative (DN). L'objectif de ce projet est d'utiliser le modèle du poisson zèbre pour étudier l'impact fonctionnel des variants RARB in vivo. Nous avons constaté que la surexpression de l'ARN de RARB humain de type sauvage (WT) chez le poisson zèbre provoquait des anomalies développementales, notamment une microphtalmie, des défauts de la vessie natatoire et un oedème cardiaque, tandis que l'introduction d'une mutation non-sens (p.K102X) abolit ces effets. Nous avons testé l'impact des présumés GOF (p.R269T, p.R387C) et DN (p.M290R, p.L402P). Nous montrons que la surexpression des GOF provoque un phénotype moins sévère que celui de RARB WT. La co-injection des DN révèle que le variant L402P se comporte comme un DN dans un contexte développemental, alors que M290R agit comme une perte de fonction. De plus, nous avons caractérisé une lignée de poisson zèbre rarga -/-. Nous avons découvert que le poisson zèbre rarga -/- développe des défauts de la vessie natatoire et des arcs branchiaux. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliquant RARB au cours du développement pourrait aider à développer des stratégies thérapeutiques efficaces par la modulation de la signalisation de l’AR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,005 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».