Validation fonctionnelle des variants du récepteur de l’acide rétinoïque bêta identifiés chez le syndrome PDAC en utilisant le modèle du poisson zèbre
Bibliographic record
Abstract
L'acide rétinoïque (AR) est nécessaire au développement de plusieurs organes, dont le cerveau, les yeux, le coeur et les poumons. La perte ainsi que le gain de la signalisation de l’AR perturbent le développement de ces organes, indiquant qu’une régulation précise est nécessaire pour un développement approprié. L’AR se lie aux récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR), qui sont des facteurs de transcription qui modulent l'expression des gènes cibles. Des mutations de novo du gène RARB conduisent à un syndrome rare et sévère appelé PDAC caractérisé principalement par une hypoplasie Pulmonaire, une hernie Diaphragmatique, une Anophtalmie et/ou une microphtalmie et des anomalies Cardiaques. Au total, notre groupe a identifié 15 variants pathogènes de RARB chez plus de 30 patients atteints du syndrome PDAC. In vitro, certains de ces variants induisent un gain de fonction (GOF) tandis que d'autres agissent de manière dominante-négative (DN). L'objectif de ce projet est d'utiliser le modèle du poisson zèbre pour étudier l'impact fonctionnel des variants RARB in vivo. Nous avons constaté que la surexpression de l'ARN de RARB humain de type sauvage (WT) chez le poisson zèbre provoquait des anomalies développementales, notamment une microphtalmie, des défauts de la vessie natatoire et un oedème cardiaque, tandis que l'introduction d'une mutation non-sens (p.K102X) abolit ces effets. Nous avons testé l'impact des présumés GOF (p.R269T, p.R387C) et DN (p.M290R, p.L402P). Nous montrons que la surexpression des GOF provoque un phénotype moins sévère que celui de RARB WT. La co-injection des DN révèle que le variant L402P se comporte comme un DN dans un contexte développemental, alors que M290R agit comme une perte de fonction. De plus, nous avons caractérisé une lignée de poisson zèbre rarga -/-. Nous avons découvert que le poisson zèbre rarga -/- développe des défauts de la vessie natatoire et des arcs branchiaux. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliquant RARB au cours du développement pourrait aider à développer des stratégies thérapeutiques efficaces par la modulation de la signalisation de l’AR.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.002 | 0.004 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.002 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.001 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".