CYP2D in the Brain Alters Response to Drugs and Neurotoxins
Notice bibliographique
Résumé
Cytochrome P450 2D (CYP2D) is a subfamily of enzymes that metabolize many centrally acting drugs and neurotoxins. In humans, CYP2D6 is genetically polymorphic, resulting in variable activity. CYP2D in the liver is regulated primarily by genetics, while CYP2D in the brain is affected by genetics and other factors, including xenobiotic induction and hormonal regulation. Thus, CYP2D in the brain is highly variable and may alter brain drug concentrations and drug response. This thesis investigated the impact of inhibiting CYP2D specifically in the brain, without affecting CYP2D in the liver, on brain drug metabolism and resulting responses. CYP2D in rat brain was inhibited using a twenty-hour intracerebroventricular pretreatment with an irreversible inhibitor of CYP2D. We found that inhibiting CYP2D in rat brain increased brain methamphetamine concentrations and decreased the methamphetamine p-hydroxylation metabolic ratio in the brain, enhanced striatal dopamine and serotonin release, exacerbated acute methamphetamine-induced rearing, and enhanced repeated methamphetamine-induced stereotypy sensitization. Next, to assess the role of human CYP2D6 in brain in vivo, humanized CYP2D6-expressing transgenic mice and wild-type mice were given intracerebroventricular pretreatments with a CYP2D inhibitor. A four-hour inhibitor pretreatment irreversibly inhibited human CYP2D6 in transgenic brain and competitively inhibited mouse CYP2D in transgenic and wild-type brain. This four-hour inhibitor pretreatment exacerbated harmine-induced hypothermia and tremor in transgenic mice and exacerbated only hypothermia in wild-type mice. A twenty-four-hour inhibitor pretreatment irreversibly inhibited human CYP2D6 in transgenic brain only and was thus used to test the specific contribution of human CYP2D6 in vivo in brain. The twenty-four-hour inhibitor pretreatment exacerbated harmine-induced hypothermia in transgenic mice, having no effect in wild-type mice. Confirming an impact of human CYP2D6 in brain, the twenty-four-hour inhibitor pretreatment also reduced haloperidol-induced catalepsy in transgenic mice. We demonstrated that CYP2D in rat brain alters brain methamphetamine concentrations and methamphetamine-induced neurotransmitter release and behavioral sensitization. Further, we demonstrated that human CYP2D6 is active in vivo in brain, and its activity is sufficient to alter haloperidol-induced adverse effects and harmine-induced neurotoxicity. In conclusion, the extensive variation in CYP2D6 in the human brain may contribute to interindividual differences in drug-induced neurochemical and behavioral responses, adverse effects, and neurotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».