Investigating the role of Brain Derived Neurotrophic Factor content and signalling on Amyloid Precursor Protein processing
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive, multifactorial, neurodegenerative disorder putatively linked to aging. The major pathological hallmark of AD is amyloid-β (Aβ) plaques, which is regulated through the activity of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1). As such, understanding BACE1 regulation is crucial in the development of AD preventive strategies. It has been demonstrated that an acute bout of exercise can reduce BACE1 activity and content; however, the mechanism behind this regulation is unknown. One potential mediator of the exercise-induced reductions of BACE1 is brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Studies indicate that exercise-induced changes in cognition and neuronal health require the synthesis, release, and binding of BDNF to its receptor. However, in AD, there is a reduction in synaptic plasticity, cognitive function, and BDNF content. The purpose of this thesis was to determine a viable method to elevate BDNF levels to modulate BACE1 activity and to determine the exact mechanisms by which BDNF can elicit this effect. In study 1 we aimed to determine if subcutaneous injections of recombinant BDNF would elicit a similar effect on amyloid precursor protein (APP) processing as observed with exercise. I found that peripheral BDNF injections improved cognitive performance, reduced BACE1 activity in the prefrontal cortex. In study 2, we explored a potential dietary intervention that may influence BDNF levels. Elevated beta-hydroxybutyrate (β-OHB) levels were previously established to elevate BDNF through epigenetic modifications. Therefore, we examined the effect of oral β-OHB supplementation on BDNF and (APP) processing. I determined that β-OHB supplementation was ineffective at elevating BDNF levels and did not improve cognition. However, β-OHB supplementation did reduce BACE1 activity. Finally, despite demonstrating a link between BDNF and BACE1 activity, the exact mechanism connecting them has remained elusive. The final purpose of this thesis was to examine how BDNF can modulate BACE1 activity. I conclude that BDNF appears to be eliciting a regulatory role on BACE1 activity through GSK3β inhibition. Taken together, this thesis highlights potential therapeutic strategies to target BACE1 modulation and elucidates a mechanism by which BDNF acts, thus allowing for more targeted therapeutic approaches in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».