MicroRNA-135a regulation of sodium calcium exchanger gene expression in cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
MicroRNAs (miRNAs) are key regulators of cardiac electrical and structural remodeling and are implicated in pathologies such as arrhythmias, ischemic heart disease and hypertrophy. miRNA expression has yet to be studied in the context of complete atrioventricular block (CAVB) and the subsequent bradycardic arrhythmogenic remodeling. A time course microarray and RT-qPCR analysis of left ventricular miRNA expression in a mouse CAVB model revealed a strong, early and sustained reduction in miR-135a over 4 weeks, a miRNA unexplored in the cardiovascular field. Several other miRNAs were differentially expressed by 4 weeks post-CAVB as well.To better understand the role of miR-135a in the cardiomyocyte, we identified relevant target genes using literature searches and prediction algorithms, followed by biological confirmation using miR-135a overexpression with luciferase assays, real time qPCR and Western blot. Na+-Ca2+ exchanger 1 (NCX1), encoded by the gene SLC8A1, was identified as a regulated gene; miR-135a overexpression reduced NCX1 3'UTR luciferase reporter activity (-42%) and NCX1 mRNA (-47%) and protein (-35%) expression. Given the significance of NCX1 activity in automaticity and Ca2+ handling in neonatal cardiomyocytes, we sought to investigate the functional effects of miR-135a overexpression in spontaneously beating primary neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs). 72-hour overexpression of miR-135a reduced spontaneous beating frequency at 33oC from 147±8 bpm (negative control) to 55±6 bpm, and caused beat-to-beat interval irregularities. Ca2+ transient measurements (fura-2 AM) demonstrated no miR-135a associated alterations when NRVMs were electrically stimulated at 2 Hz; however, rapid application of 20-mM caffeine revealed an increase in decay time constant (+54%) in miR-135a NRVMs. Additionally, the Ca2+ overloading toxic effects of 100-µM ouabain, a cardiac glycoside reliant on NCX1 activity, was eliminated by miR-135a overexpression, further reducing potentially arrhythmogenic spontaneous Ca2+ release events (SCREs). The findings of this study illustrate that miR-135a overexpression negatively regulates NCX1 expression, leading to alterations of NRVM automaticity, Ca2+ extrusion rate, arrhythmogenic Ca2+ loading and SCREs. miR-135a may contribute to pro-arrhythmic remodeling following CAVB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».