Optimization of binding affinities in chemical space for drug discovery

Drug discovery strategies can be broadly categorized into ligand-based approaches, that leverage molecules with observed bioactivity, and structure-based ones, where drug candidates are specifically designed to interact with a target receptor in the human body.Ligand-based drug design has recently benefited from the development of deep generative models.These models enable extensive explorations of the chemical space, and provide a platform for molecular optimization.However, the vast majority of current methods do not leverage the structure of the binding target, which potentiates the binding of small molecules and play a key role in the interaction.We propose an optimization pipeline that leverages complementary structure-based and ligand-based methods.Instead of performing docking on a fixed chemical library, we iteratively select promising compounds in the full chemical space using a ligand-centered generative model.Molecular docking is then used as an oracle to guide compound optimization.This allows to iteratively generate compounds that fit the target structure better and better, without prior knowledge about bio-actives.For this purpose, we introduce a new graph to selfies Variational Autoencoder (VAE) which benefits from an eighteen times faster decoding than the graph to graph state-of-theart, while achieving similar performance.We then successfully optimize the generation of molecules towards high docking scores, enabling a ten-fold enrichment of high-scoring compounds found with a fixed computational cost.i Abrégé Traditionnellement, les problèmes de drug design, qui consistent à proposer de nouveaux ligands pour des récepteurs protéiques connus, sont abordés selon deux approches: Soit en partant de la structure 3D du récepteur et en recherchant les ligands les plus complémentaires dans une librairie, soit en s'inspirant de la structure d'un ligand observé expérimentalement.Les modèles génératifs de deep learning ouvrent de nouvelles perspectives pour cette approche centrée sur le ligand, car ils permettent d'explorer tout l'espace des molécules synthétisables et de générer des composés optimisés.Cependant, ils n'utilisent pas directement la structure de la cible.Nous proposons une méthode pour générer des composés de haute affinité à une cible, en combinant les avantages des approches par ligands et par cible.OptiMol utilise le docking moléculaire comme un oracle, et génère itérativement des composés prometteurs dans tout l'espace chimique, en améliorant le modèle génératif à chaque étape.Ainsi, OptiMol génère des candidats compatibles avec la structure de la cible, sans s'appuyer sur la connaissance de ligands expérimentaux à priori.Pour cela, nous introduisons également un Auto-encodeur variationnel utilisant à la fois les graphes moléculaires et les Selfies.Ce modèle génératif égale l'état de l'art et permet de générer des composés 18 fois plus rapidement.Nous montrons qu'OptiMol permet de générer une distribution de molécules avec un score de docking amélioré, et augmente significativement le nombre de hits trouvés par rapport au docking d'une librairie fixée.

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