Pharmacologie préclinique d’inhibiteurs de la chymase dans le traitement des thromboembolies veineuses
Notice bibliographique
Résumé
Les thromboembolies veineuses (TEV) sont la troisième cause de décès cardiovasculaire en Amérique du Nord. Ce type pathologique regroupe les thromboses de la veine profonde (TVP) ainsi que les embolies pulmonaires (EP). Les thérapies proposées pour les TEV sont principalement des anticoagulants, telle que l’héparine, la warfarine et les anticoagulants oraux directs (DOACs), pour une durée de 3 à 6 mois pour réduire les chances d’une récurrence. Il est important de mentionner cependant qu’ils augmentent tous les risques de saignements chez ces patients. Dans les cas sévères d’EP, une thrombolyse systémique sera recommandée avec l’altéplase (tPA recombinante). En 2017 et 2020, deux groupes indépendants ont démontré un rôle important des mastocytes dans la formation des TVP dans un modèle murin. Le mécanisme sous-jacent conférant les propriétés pro-thrombotiques aux mastocytes n’avait toutefois pas été identifié dans ces deux études. Le but principal de cette thèse fût donc de caractériser le rôle de la chymase (mMCP-4 ou HAM-1 chez la souris et le hamster respectivement), une sérine protéase exclusive aux mastocytes, dans le développement des TVP. Une nouvelle classe d’agent pro-fibrinolytique, les inhibiteurs de la chymase, a été identifiée. Nous avons démontré, à l’aide de souris mMCP-4 KO et deux inhibiteurs spécifiques de la chymase, le TY-51469 et le Fulacimstat, qu’une inhibition aigue de la chymase empêchait la formation des TVP dans le modèle de sténose de souris et de hamster. De plus, un traitement avec ces inhibiteurs permet d’éliminer un thrombus mature dans la veine cave inférieure des animaux, au même titre que la tPA recombinante. De plus, les inhibiteurs de la chymase n’affectent pas les paramètres coagulants ni les temps de saignement des animaux traités contrairement aux anticoagulants couramment utilisés dans cette pathologie. Par ailleurs, nous avons aussi observé une incidence significative (de 30 à 50 %) d’EP TVP-dépendante dans les modèles de sténose de la VCI de souris et de hamsters. En contraste, les animaux traités avec une dose unique de Fulacimstat ne présentent aucun signe d’EP post-ligature de la VCI. De plus, l’étude enzymatique d’homogénats de thrombi nous a aussi permis de démontrer le rôle endogène de la chymase sur l’inhibition de l’activité plasmine-dépendante dans des thrombi ex vivo de souris et de hamsters. Finalement, par immunohistochimie spécifique, la chymase humaine a pu être localisé à l’intérieur de thrombi provenant de TVP et d’EP humains. Cette étude nous a permis d’identifier le rôle essentiel de la chymase dans la formation de la TVP et des EP TVP-dépendantes. Les inhibiteurs de la chymase, et plus particulièrement le Fulacimstat, représentent une nouvelle classe de médicaments thrombotiques qui agit uniquement sur les caillots pathologiques sans affecter l’hémostase.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».