Pharmacologie préclinique d’inhibiteurs de la chymase dans le traitement des thromboembolies veineuses
Bibliographic record
Abstract
Les thromboembolies veineuses (TEV) sont la troisième cause de décès cardiovasculaire en Amérique du Nord. Ce type pathologique regroupe les thromboses de la veine profonde (TVP) ainsi que les embolies pulmonaires (EP). Les thérapies proposées pour les TEV sont principalement des anticoagulants, telle que l’héparine, la warfarine et les anticoagulants oraux directs (DOACs), pour une durée de 3 à 6 mois pour réduire les chances d’une récurrence. Il est important de mentionner cependant qu’ils augmentent tous les risques de saignements chez ces patients. Dans les cas sévères d’EP, une thrombolyse systémique sera recommandée avec l’altéplase (tPA recombinante). En 2017 et 2020, deux groupes indépendants ont démontré un rôle important des mastocytes dans la formation des TVP dans un modèle murin. Le mécanisme sous-jacent conférant les propriétés pro-thrombotiques aux mastocytes n’avait toutefois pas été identifié dans ces deux études. Le but principal de cette thèse fût donc de caractériser le rôle de la chymase (mMCP-4 ou HAM-1 chez la souris et le hamster respectivement), une sérine protéase exclusive aux mastocytes, dans le développement des TVP. Une nouvelle classe d’agent pro-fibrinolytique, les inhibiteurs de la chymase, a été identifiée. Nous avons démontré, à l’aide de souris mMCP-4 KO et deux inhibiteurs spécifiques de la chymase, le TY-51469 et le Fulacimstat, qu’une inhibition aigue de la chymase empêchait la formation des TVP dans le modèle de sténose de souris et de hamster. De plus, un traitement avec ces inhibiteurs permet d’éliminer un thrombus mature dans la veine cave inférieure des animaux, au même titre que la tPA recombinante. De plus, les inhibiteurs de la chymase n’affectent pas les paramètres coagulants ni les temps de saignement des animaux traités contrairement aux anticoagulants couramment utilisés dans cette pathologie. Par ailleurs, nous avons aussi observé une incidence significative (de 30 à 50 %) d’EP TVP-dépendante dans les modèles de sténose de la VCI de souris et de hamsters. En contraste, les animaux traités avec une dose unique de Fulacimstat ne présentent aucun signe d’EP post-ligature de la VCI. De plus, l’étude enzymatique d’homogénats de thrombi nous a aussi permis de démontrer le rôle endogène de la chymase sur l’inhibition de l’activité plasmine-dépendante dans des thrombi ex vivo de souris et de hamsters. Finalement, par immunohistochimie spécifique, la chymase humaine a pu être localisé à l’intérieur de thrombi provenant de TVP et d’EP humains. Cette étude nous a permis d’identifier le rôle essentiel de la chymase dans la formation de la TVP et des EP TVP-dépendantes. Les inhibiteurs de la chymase, et plus particulièrement le Fulacimstat, représentent une nouvelle classe de médicaments thrombotiques qui agit uniquement sur les caillots pathologiques sans affecter l’hémostase.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.002 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".