Molecular mechanisms underlying the pathogenesis of Leigh Syndrome French Canadian
Notice bibliographique
Résumé
Functional mitochondria are required for cellular fitness and for generating ATP through oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathway.Impaired mitochondrial function is associated with neurodegenerative disorders such as Leigh Syndrome French Canadian (LSFC), an earlyonset autosomal recessive disease common in a small northern region of Quebec, Saguenay Lac Saint Jean.The causative gene is located on chromosome 2 and encodes Leucine Rich Pentatricopeptide Repeat containing protein (LRPPRC), a Pentatricopeptide Repeat (PPR) protein localized in mitochondria.The exact function of LRPPRC remains to be elucidated, but in vivo studies have revealed that LRPPRC forms a complex with Steroid Receptor RNA activator stem loop interacting RNA binding protein (SLIRP), and this complex is required for mitochondrial mRNA stability.Biochemically, an LSFC subject carrying the founder missense mutation in LRPPRC (p.A354V) demonstrated a very heterogenous phenotype in different tissues.The work presented in this thesis first elaborates the impact of LRPPRC deficiency on mitochondrial function in liver-specific LRPPRC knock-out mice.We showed that the loss of LRPPRC caused a generalized growth delay and typical histological features of mitochondrial hepatopathy.At the molecular level, LRPPRC deficiency caused destabilization of a number of polyadenylated mitochondrial mRNAs and a severe complex IV and complex V (ATP synthase) assembly defect.The impact of LRPPRC deficiency was not limited to OXPHOS, but also included the impairment of long-chain fatty acid oxidation, a striking dysregulation of the mitochondrial permeability transition pore, and an alteration of trans-membrane H2O2 diffusion, which could result from the ATP synthase assembly defect and changes in the lipid composition of mitochondrial membranes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».