Mucopolysaccharidosis type IIIC : molecular defects and pathophysiological mechanism

La mucopolysaccharidose de type IIIC (MPS IIIC), ou le syndrome de Sanfilippo type C, est une maladie pédiatrique rare et grave, provoquant une détérioration neurologique progressive, affectant initialement l'acquisition de la parole et le comportement, et conduisant finalement à la démence, aux déficits moteurs et à une mort prématurée. Des variants pathogéniques dans le gène HGSNAT sont responsables de la déficience de l’enzyme héparane sulfate acetyl-CoA: α-glucosaminide N-acetyltransferase impliquée dans le catabolisme lysosomal de l’héparane sulfate (HS). 
\nLa connaissance limitée de la pathophysiologie de la maladie jusqu'à présent a empêché le développement de thérapies efficaces. Afin de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques à l'origine de la maladie, en particulier la neurodégénerescence progressive, nous avons caractérisé le premier modèle animal du syndrome de Sanfilippo type C, une souris Hgsnat Knockout (chapitre II). Nous avons montré que le modèle murin de MPS IIIC reproduit les étapes progressives de la maladie humaine. Les souris affectées présentent une hyperactivité et une réduction de l’anxiété comme symptômes initiaux, suivis d’une déficience de la mémoire spatiale et de l’apprentissage, d’une démarche anormale à un stade ultérieur de la maladie et une espérance de vie réduite. 
\nÀ travers cette étude, nous avons démontré que le déficit en HGSNAT entraîne la surcharge de HS dans les lysosomes des microglies depuis le plus jeune âge et déclenche une réponse neuroinflammatoire chronique, caractérisée par une micro- et astrogliose et la production de cytokines. Au niveau des neurones, l’accumulation d’HS est détecté plus tard et est accompagné de l'accumulation d’organelles dysfonctionnelles, y compris des mitochondries gonflées avec une structure anormale, ce qui entraîne probablement une déficience du métabolisme énergétique mitochondriale dans le cerveau des souris MPS IIIC. En outre, des niveaux accrus d'ubiquitine, LC3-II, des protéines tau phosphorylée et amyloïde-β susceptibles à l’agrégation, et des protéines modifiées par O-GlcNAc dans les neurones suggèrent une protéolyse cellulaire déficitaire. Nos résultats suggèrent que l'accumulation de mitochondries endommagées peut largement contribuer à la perte neuronale détectée dans les souris MPS IIIC et serait la conséquence d'une neuroinflammation chronique et d'un déficit de la mitophagie.
\nDans le deuxième projet de cette thèse, nous avons étudié et caractérisé les défauts génétiques d’une large cohorte de nouveaux patients Sanfilippo C de différentes origines géographiques, incluant des pays où des patients n’avait jamais encore été identifiés (chapitre III).
\nLa caractérisation moléculaire de 27 nouveaux patients a permis, pour la première fois, l'identification de variants pathogéniques dans HGSNAT chez des patients du Brésil, d’Algérie, d’Azerbaïdjan et d’Iran et l'élargissement du spectre mutationnel au Canada, la Colombie, la Turquie et les USA. De plus, nous avons identifié six nouveaux variants causant la maladie, montrant, à travers des analyses in silico et d’études fonctionnelles in vitro, qu'ils interfèrent avec la production ou le repliement des protéines HGSNAT mutantes. 
\nCette étude nous a aussi permis de différencier deux groupes de patients en fonction de l'apparition et de la progression de la maladie, potentiellement associés à différents types de variants pathogéniques. Enfin, l’analyse d’haplotypes portant sur le plus grand groupe de patients étudiés à ce jour, 78 cas provenant de 22 pays différents, a révélé la même origine pour plusieurs variants pathogéniques du gène HGSNAT détectés dans différentes populations, et l'existence de plusieurs mutations fondatrices.
\nEn conclusion, la caractérisation du premier modèle murin MPS IIIC a permis d'identifier différents mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la maladie, qui peuvent représenter des cibles thérapeutiques clés. Ce modèle animal est également un outil utile pour l'évaluation de l'efficacité de nouvelles thérapies. En outre, cette thèse a ainsi contribué à la connaissance de la répartition géographique et de la fréquence des variants pathogéniques du gène HGSNAT et à l'identification des effets fondateurs, ce qui peut contribuer à un diagnostic précoce des patients atteints de MPS IIIC.

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