The role of semaphorin 4C in B cells during allergic airways disease
Notice bibliographique
Résumé
Allergic airways disease (AAD) is an inflammatory disorder of the airways that is associated with airway hyperresponsiveness (AHR) and airway remodeling.It is characterized by narrowed airways with marked pulmonary eosinophilia, elevated Th2 cytokines and increased peripheral IgE.IgE-producing cells -B lymphocytes -are considered important for AAD progression.Upon allergen exposure, B cells undergo IgE class switching in the presence of Th2 cytokines IL-4 and IL-13.Our laboratory detected a significant increase in Semaphorin 4C (Sema4C) mRNA levels in isolated human tonsillar B cells that were stimulated with anti-CD40 antibodies and IL-4r or L-13.Class 4 semaphorins are of particular importance in immune responses, however, the function of Sema4C in the immune system has never been studied.Our aim was to delineate the function of Sema4C in B cells during Th2 immune responses.Immunofluorescent staining revealed that Sema4C expression was induced by Th2 cytokine stimulation on human activated memory B cells.Sema4C co-localized with its binding partner, Plexin B2, at a synapse-like pole of activated B cells.Sema4c-deficient (Sema4c -/-) B cells failed to polarize and form a synapse-like structure when stimulated in vitro.The decreased polarization was associated with decreased B cell receptor (BCR) signaling and impaired immunoglobulin production.These results suggest that Sema4C is required for polarization and potentialy immune synapse formation, which contributes to B cell differentiation.Using a murine ovalbumin (OVA)-driven AAD model, we determined using both Sema4C deficient mice (Sema4C -/-) as well as chimeric mice with Sema4C deleted specifically in B cells (S4C-B mice) demonstrated exacerbated pulmonary eosinophilia, elevated IL-4 and IL-5 in iv bronchial alveolar lavage fluid (BAL), and increased peripheral OVA-specific IgE.Further analysis showed that in CD138 + B cells, Sema4c -/-B cells exhibited increased IL-4 and decreased IL-10 production, as compared to wild-type (WT) B cells.Transferring Sema4c -/-CD19 + CD138 + cells to WT recipients reproduced the increased Th2 inflammation in S4C-B mice.We also showed that transfer of WT CD19 + CD138 + IL-10 + cells to Sema4C deficient mice suppressed Th2 inflammation in the antigen-driven AAD model.We therefore concluded that Sema4C is required for the differentiation of a novel regulatory B cell population, CD19 + CD138 + IL-10 + , in AAD.In summary, we identified Sema4C as a critical protein for polarization and immune synapse formation in activated B cells.It is required for regulatory cytokine production from CD19 + CD138 + cells.Our studies highlight the importance of B-lymphocytes as regulatory cells in allergic inflammation, as well as providing evidence that regulatory B cell development requires functional immune synapse formation.
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| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
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