Differential Regulation of hERG Current and Expression by Activation of Protein Kinase C Using Phorbol Ester Treatment
Notice bibliographique
Résumé
The human ether-à-go-go-related gene (hERG) encodes the pore-forming alpha subunit of the channel that conducts the rapidly activating delayed rectifier potassium current (IKr) in the heart. Reductions in IKr cause long QT syndrome (LQTS), which predisposes individuals to potentially fatal arrhythmias that can be triggered by stress. One potential link between stress and hERG function is protein kinase C (PKC) activation. However, PKC regulation of hERG is complex and seemingly conflicting results have been reported. In the present study, both acute and chronic effects of PKC activation were investigated using phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) on hERG channels expressed in human embryonic kidney (HEK) 293 cells. Western blot analyses demonstrate that chronic PKC activation increases expression of intracellular and membrane-bound hERG protein. However, the increased channel abundance is accompanied by a decrease in hERG current (IhERG) after chronic PMA treatment. Furthermore, patch clamp data reveal that acute PKC activation reduces IhERG, and this effect is dependent on the presence of the N-terminus of the channel. Upon truncation of the N-terminus of hERG, chronic activation of PKC increases both hERG protein expression and current. The increase in hERG protein is partially mediated by reduced degradation of mature hERG channels. This results from increased phosphorylation of neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4 subtype 2 (Nedd4-2), an E3 ubiquitin ligase that mediates hERG degradation. These findings demonstrate that PKC regulates hERG in a balanced manner, increasing expression while decreasing current.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».