Identification of novel regulatory mechanisms for for Cdc42 GTPase-activating protein CdGAP/ARHGAP31, a protein involved in development and cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The small Rho GTPase proteins act as molecular switches that regulate diverse cellular processes linked mostly to the actin-cytoskeleton remodeling making them essential regulators of cell adhesion, migration and invasion. Dysregulation of their activities can result in different abnormal phenotypes particularly, tumor progression and metastasis. Hence, regulators of Rho GTPases such as Rho guanine nucleotide exchange factors (RhoGEFs) and Rho GTPase-activating proteins (RhoGAPs), are critical for normal cellular responses and are targets for subversion during oncogenic transformation. CdGAP (Cdc42 GTPase-activating protein) is a member of a well-conserved subfamily of RhoGAP proteins and a negative regulator of the small Rho GTPases, Rac1 and Cdc42. Associated with a rare developmental disorder (AOS, Adams-Oliver Syndrome) and required for a normal angiogenesis, CdGAP plays important roles in the regulation of cell migration and proliferation during early development. In addition, recent findings characterize CdGAP as an essential synergistic component between TGFβ and HER2/Neu/ErbB-2 signaling pathways which play a positive role in cancer, particularly breast cancer. CdGAP is regulated by lipid binding, protein-protein interactions and phosphorylation, still these mechanisms are not well understood. In this work we first investigate the interaction between CdGAP and its negative regulator, the endocytic protein Intersectin. Using an in vitro approach, we identify a novel, atypical xKx(K/R) (SKSKK) motif in the basic rich (BR) region of CdGAP that directly interacts with the Intersectin-SH3D domain. Moreover, the well-conserved motif is required for the regulation of CdGAP activity following Intersectin binding. Next, we investigate CdGAP phosphorylation and identify two regulatory phospho-serines in the C-terminal (CT) tail, Ser-1093 and Ser-1163, that are phosphorylated by the AGC-kinase family member, RSK1. Finally, we show that 14-3-3 family members bind and regulate both the cellular localization and activity of CdGAP in a Ser-1093 and Ser-1163 phosphorylation-dependent manner. Overall, this work provides two novel CdGAP-regulatory mechanisms that can be applied in therapeutic approaches targeting this RhoGAP, particularly in breast cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».