Mécanismes de la résistance intrinsèque à l'apoptose induite par TRAIL chez les \ncellules de cancer ovarien
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer épithélial ovarien (CEO) est la principale cause de décès parmi les cancers gynécologiques. La majorité des patientes sont diagnostiquées à un stade tardif de la maladie. La survie de ces patientes est limitée à cause de la récurrence de la maladie devenue résistante à la chimiothérapie. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement de ce cancer est ainsi une priorité importante dans le domaine afin d'améliorer le taux de survie. La cytokine TRAIL ("TNF-related apoptosisinducing ligand") est un nouvel agent prometteur pour le traitement du cancer, incluant le cancer ovarien, car il a la capacité unique de déclencher l'apoptose dans les cellules cancéreuses et d'épargner les cellules normales. Précédemment, notre laboratoire a montré qu'un nombre significatif de lignées cellulaires dérivées de cancer ovarien et de cellules provenant de cultures primaires de cancer ovarien sont intrinsèquement résistantes à l'apoptose induite par le TRAIL. Les mécanismes menant à la résistance intrinsèque sont largement inconnus. Les cellules résistantes au TRAIL montrent souvent une activation accrue de la voie de survie PBK/ Akt. En se basant sur les observations que les ascites provenant de cancer ovarien induisent une activation de la voie PBK/ Akt chez les cellules de cancer ovarien sensibles au TRAIL, résultant en une inhibition de l'apoptose produite par le TRAIL, nous proposons l'hypothèse que l'activation de la voie PBK/Akt dans les cellules CEO joue un rôle important dans la résistance intrinsèque à l'apoptose induite par le TRAIL. Les objectifs de mon projet sont de démontrer qu' Akt est impliqué dans la régulation de l'apoptose induite par le TRAIL dans les cellules CEO et de déterminer les mécanismes par lesquels Akt contribue à la résistance au TRAIL. Nous avons démontré que l'activation d'Akt réduit la sensibilité des cellules CEO au TRAIL. Les cellules résistantes au TRAIL furent sensibilisées à l'apoptose induite par le TRAIL via traitement avec des inhibiteurs de la voie PBK ou Akt. L'inhibition de la voie PBK/Akt n'a pas interférée avec le recrutement et l'activation du pro-caspase-8 au DISC (death-inducing signaling complex). Parallèlement, une surexpression stable d' Aktl dans les cellules sensibles au TRAIL a résulté en une certaine résistance au TRAIL. Malgré le fait que la pro-caspase-8 était recrutée et activée au DISC dans les lignées cellulaires résistantes et sensibles, le clivage de Bid par la caspase-8 apparaissait seulement dans les lignées sensibles au TRAIL. L'activation d' Akt dans les cellules sensibles au TRAIL a inhibé le clivage de Bid induit par TRAIL. De plus, l'expression de Bid fût diminuée par l'activation d' Akt. La déplétion de Bid par siRNA dans les cellules de CEO sensibles au TRAIL fût associée à une baisse de l'apoptose médiée par TRAIL et une surexpression de Bid dans les cellules résistantes au TRAIL résultât en une hausse de l'apoptose médiée par TRAIL. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent qu' Akt est un facteur critique pour la résistance intrinsèque chez les cellules CEO et qu'un mécanisme important par lequel l'activation d' Akt contribue à la résistance au TRAIL, est la régulation de l'expression de la protéine pro-apoptotique Bid. Suite à ces données, nous spéculons que l'activation d' Akt pourrait être un biomarqueur potentiel pour prédire la réponse des patientes à une thérapie basée sur TRAIL et que l'inhibition de la voie PI3K/Akt pourrait devenir une des stratégies pour surmonter la résistance à TRAIL dans le cancer ovarien.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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