Mécanismes de la résistance intrinsèque à l'apoptose induite par TRAIL chez les \ncellules de cancer ovarien
Bibliographic record
Abstract
Le cancer épithélial ovarien (CEO) est la principale cause de décès parmi les cancers gynécologiques. La majorité des patientes sont diagnostiquées à un stade tardif de la maladie. La survie de ces patientes est limitée à cause de la récurrence de la maladie devenue résistante à la chimiothérapie. Le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement de ce cancer est ainsi une priorité importante dans le domaine afin d'améliorer le taux de survie. La cytokine TRAIL ("TNF-related apoptosisinducing ligand") est un nouvel agent prometteur pour le traitement du cancer, incluant le cancer ovarien, car il a la capacité unique de déclencher l'apoptose dans les cellules cancéreuses et d'épargner les cellules normales. Précédemment, notre laboratoire a montré qu'un nombre significatif de lignées cellulaires dérivées de cancer ovarien et de cellules provenant de cultures primaires de cancer ovarien sont intrinsèquement résistantes à l'apoptose induite par le TRAIL. Les mécanismes menant à la résistance intrinsèque sont largement inconnus. Les cellules résistantes au TRAIL montrent souvent une activation accrue de la voie de survie PBK/ Akt. En se basant sur les observations que les ascites provenant de cancer ovarien induisent une activation de la voie PBK/ Akt chez les cellules de cancer ovarien sensibles au TRAIL, résultant en une inhibition de l'apoptose produite par le TRAIL, nous proposons l'hypothèse que l'activation de la voie PBK/Akt dans les cellules CEO joue un rôle important dans la résistance intrinsèque à l'apoptose induite par le TRAIL. Les objectifs de mon projet sont de démontrer qu' Akt est impliqué dans la régulation de l'apoptose induite par le TRAIL dans les cellules CEO et de déterminer les mécanismes par lesquels Akt contribue à la résistance au TRAIL. Nous avons démontré que l'activation d'Akt réduit la sensibilité des cellules CEO au TRAIL. Les cellules résistantes au TRAIL furent sensibilisées à l'apoptose induite par le TRAIL via traitement avec des inhibiteurs de la voie PBK ou Akt. L'inhibition de la voie PBK/Akt n'a pas interférée avec le recrutement et l'activation du pro-caspase-8 au DISC (death-inducing signaling complex). Parallèlement, une surexpression stable d' Aktl dans les cellules sensibles au TRAIL a résulté en une certaine résistance au TRAIL. Malgré le fait que la pro-caspase-8 était recrutée et activée au DISC dans les lignées cellulaires résistantes et sensibles, le clivage de Bid par la caspase-8 apparaissait seulement dans les lignées sensibles au TRAIL. L'activation d' Akt dans les cellules sensibles au TRAIL a inhibé le clivage de Bid induit par TRAIL. De plus, l'expression de Bid fût diminuée par l'activation d' Akt. La déplétion de Bid par siRNA dans les cellules de CEO sensibles au TRAIL fût associée à une baisse de l'apoptose médiée par TRAIL et une surexpression de Bid dans les cellules résistantes au TRAIL résultât en une hausse de l'apoptose médiée par TRAIL. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent qu' Akt est un facteur critique pour la résistance intrinsèque chez les cellules CEO et qu'un mécanisme important par lequel l'activation d' Akt contribue à la résistance au TRAIL, est la régulation de l'expression de la protéine pro-apoptotique Bid. Suite à ces données, nous spéculons que l'activation d' Akt pourrait être un biomarqueur potentiel pour prédire la réponse des patientes à une thérapie basée sur TRAIL et que l'inhibition de la voie PI3K/Akt pourrait devenir une des stratégies pour surmonter la résistance à TRAIL dans le cancer ovarien.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".