Protein misfolding toxicity and inclusion formation in cellular models of neurodegeneration
Notice bibliographique
Résumé
Protein misfolding characterizes most neurodegenerative diseases. Protein misfolding is the conversion of specific proteins from their normal, often soluble, and native three-dimensional conformation into an aberrant, often insoluble, non-functional conformation. Protein inclusions and aggregates are among the major pathological hallmarks of protein misfolding associated with many neurodegenerative diseases. Yet, the role of aggregates and inclusions is not clearly defined and heavily debated. This study utilizes powerful genetic approaches in yeast and verification in mammalian neuronal cell lines to address the misfolding and toxicity of three proteins, the Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor (RGNEF), Matrin3, which are involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and polyglutamine (polyQ) expanded huntingtin, which causes Huntington’s disease (HD).\nGenetic, biochemical, and pathological findings implicate RGNEF and Matrin3 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). In this thesis we establish two novel humanized yeast models to study RGNEF and Matrin3. We find that RGNEF is toxic in yeast and can misfold and form inclusions. We also identify a potential new role for RGNEF as a microtubule regulator. Similarly, Matrin3 is also toxic and forms inclusions in yeast. We identify members of the Hsp90 and Hsp70 cytosolic chaperoning machinery as potent determinants of Matrin3 associated toxicity and misfolding and verify our findings in neuronal cell lines. Also, polyQ expanded repeats of the huntingtin protein are the sole known cause of Huntington’s disease (HD). We address the nexus of aging and aggregation, and toxicity of polyQ expanded repeats in a yeast model of aging. Aging is the most significant risk factor for all neurodegeneration, and we find that polyQ toxicity is exacerbated in aged cells while aggregates are lost. We also demonstrate that treating cells expressing polyQ with the steroidal lactone Withaferin A (WA) reduces toxicity while increasing aggregation. In essence, this study contributes to a deeper understanding of three misfolded proteins. Also, our results challenge the long-held postulation that aggregates cause neurodegeneration. Our findings provide further insight into the role of aggregation and inclusions that are crucial for developing effective therapeutic strategies that are not currently available for ALS and HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».