Undescribed novel roles for fascin in cancer cell biology

L'intégrité du cytosquelette cellulaire est essentielle pour les fonctions physiologiques multiples requises pour le maintien de l'homéostasie tissulaire tel que la morphologie, la polarité, la contractilité, la division, la locomotion, ainsi que le trafic intracellulaire de molécules de signalisation. La régulation du cytosquelette est médiée par un ensemble collectif de protéines de liaison et de réticulation de l'actine, qui servent de médiateur à la ramification des filaments d'actine en réseaux étroitement organisés. Une classe majeure de protéines d'agrégation d'actine est représentée par la famille Fascin, qui comprend Fascin-1, puis Fascin), -2 et -3.Fascin fonctionne comme une protéine de liaison d'actine qui réticule l'actine corticale en faisceaux filamenteux parallèles et participe à l'ancrage des récepteurs membranaires au cytosquelette d'actine. Elle est principalement exprimée dans le système nerveux mais surtout principalement absente des cellules épithéliales normalement différenciés. Dans des conditions pathologiques telles que le cancer, Fascin est surexprimé, incluant des carcinomes du sein. De plus, dans de nombreux cas, une association entre sa surexpression et un mauvais pronostic du patient a été observée.Les études biochimiques et la localisation à grande échelle du génome utilisant ChIP-seq ont identifié Fascin 1 phosphorylée (pFascin) en tant que partenaire d'interaction de l'ARN polymérase II et qu'elle co-localise avec H3K4me3 sur la chromatine. Le profilage d'expression génique a identifié des gènes affectés par Fascin 1 incluant SLC3A2. En outre, l'analyse ChIP a révélé une perte significative de H3K4me3 chez des gènes cibles dans des cellules où l'expression de Fascin était faible. RbBP5, une sous-unité du complexe H3K4 histone méthyltransférase (HMT), interagit également avec Fascin 1 en soutenant son rôle dans l'établissement de H3K4me3 chez les gènes cibles impactant positivement la transcription. De plus, nous montrons que la régulation de SLC3A2 par Fascin affecte l'activation de mTORC1 par les acides aminés.De plus, nous montrons à travers des résultats préliminaires que la perte de Fascin, à travers la technologie CRISPR, a un impact négatif sur les niveaux de protéines des composants du complexe mTORC1 conduisant à l'induction de l'autophagie.Enfin, nous avons également constaté que les souris ayant perdues Fascin ne sont pas viables.En conclusion, nos résultats étayent des fonctions nucléaires et cytoplasmiques multiples, non encore décrite, pour Fascin dans la régulation de processus cellulaires primordiaux pour la biologie cellulaire in vitro et établissent l'essentialité du gène Fscn1 in vivo.

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