Characterizing the role of mitochondrial dysfunction in Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix- Saguenay (ARSACS)
Notice bibliographique
Résumé
Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is a complex inherited neurodegenerative disorder. First described in Quebec in 1978, ARSACS is caused by mutations in the SACS gene that encodes the giant protein of 4579 amino acids, Sacsin. Sacsin has been localized to mitochondria and the cytoplasm, but its function is unknown, and as a result the pathological mechanisms of this complex disease are currently poorly understood. Two features of ARSACS are intermediate filament bundles and elongated mitochondria. The purpose of this project was to evaluate mitochondrial function and to test the hypothesis that mitochondrial abnormalities in ARSACS are a downstream consequence of disordered intermediate filaments. To this end, two cellular models were used: motor neurons in Sacs-/- mouse-derived spinal cord-dorsal root ganglion (DRG) cultures and cultured skin fibroblasts derived from patients. Neurofilament bundling and a modest, but statistically significant, increase in length of mitochondria in motor neuron dendrites were observed after three weeks in vitro. This increase in mitochondrial length was more evident in fibroblasts cultured from ARSACS patients. Human fibroblasts also demonstrated similar bundling of vimentin intermediate filaments, validating the relevance of this model to the neuronal phenotype. With regard to interrogation of mitochondrial function, BN-PAGE of fibroblast mitochondria determined no difference in respiratory chain complex abundance or assembly, and bromouridine incorporation demonstrated no significant change in localization of newly synthesized mitochondrial RNA to RNA granules. Additionally, this study evaluated an intermediate filament-related phenotype that encompasses proteins involved in anchoring of the cytoskeleton to the nucleus (nesprin), consistent with displacement of organelles caused by bundling of intermediate filaments. Finally, to further examine the relationship between intermediate filament and mitochondrial phenotypes in ARSACS, these parameters were measured in fibroblasts from patients with Giant Axonal Neuropathy, a generalized disorder of intermediate filament organization. While intermediate filament bundling and displacement of nesprin and endoplasmic reticulum were found in both ARSACS and GAN fibroblasts, the latter cell line exhibited no change in mitochondrial length. This study provides evidence that changes in mitochondrial morphology observed in ARSACS are not a direct secondary effect that arises from the collapse of the intermediate filament network.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
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