Étude métabolomique pour la découverte de nouveaux biomarqueurs pour la maladie de Gaucher de type 1 et méthode de dépistage urinaire populationnel de glycosaminoglycans

Première partie : La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale engendrée par une variation pathogénique au niveau du gène GBA, ce qui entraîne alors une dysfonction de l’enzyme glucocérébrosidase. Cette enzyme joue un rôle important au niveau du catabolisme du glucosylcéramide (Gb1). Ainsi, un défaut au niveau du fonctionnement de cette enzyme résulte généralement en une accumulation de glycolipides au niveau des lysosomes ce qui mène, dans certains cas, à d’importantes manifestations cliniques multisystémiques telles que des organomégalies, des cytopénies, différents types d’atteintes osseuses et, dans les cas les plus sévères de la maladie, soit les types 3 (forme intermédiaire) et type 2 (forme sévère), des atteintes neurologiques. Étant une maladie métabolique très hétérogène au niveau de la sévérité des atteintes, le génotype est souvent utilisé pour des fins de pronostic. Toutefois, il est fréquent que pour un même génotype, le phénotype puisse être très différent. Au niveau des biomarqueurs, le CCL18 ainsi que la chitotriosidase ont des limitations majeures en raison de polymorphisme populationnel, alors que le glucosylcéramide (Gb1) et le glucosylsphingosine (lyso-Gb1), bien qu’utiles pour le pronostic et le suivi des patients, offrent uniquement une image globale de la sévérité de la maladie, sans toutefois fournir d'informations sur les atteintes spécifiques et leur progression. L’hypothèse de départ est qu’il existe des biomarqueurs présents dans les liquides biologiques des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui pourraient mieux corréler avec la sévérité et la progression de la maladie. Ainsi, dans le cadre de la présente étude, l’objectif principal consistait à réaliser une étude métabolomique par spectrométrie de masse à haute résolution dans le plasma et l’urine de patients Gaucher de type 1 afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs. Ces études ont permis de détecter 21 biomarqueurs potentiels soit 7 dans le plasma et 14 dans l’urine. Des méthodes de quantification fiables et robustes par spectrométrie de masse en tandem ont été développées, puis validées afin d’étudier la distribution des biomarqueurs chez les patients. De plus, ces études quantitatives ont révélé des corrélations significatives entre certains biomarqueurs potentiels présents dans le plasma et des atteintes viscérales et hématologiques. Pour ce qui est des biomarqueurs potentiels retrouvés dans l’urine, des résultats préliminaires semblent indiquer une corrélation entre la présence des différents marqueurs et la sévérité de la maladie. Toutefois, une cohorte de patients plus diversifiée et plus large sera requise afin de bien comprendre les liens entre ces métabolites urinaires et les manifestations cliniques observées chez les patients Gaucher de type 1. Deuxième partie : Les mucopolysaccharidoses sont une classe de maladies lysosomales causées par un défaut des enzymes impliquées dans la dégradation des glycosaminoglycans. Ces perturbations dans le processus catalytique de ces macromolécules sont à l’origine d’une accumulation de substrats au niveau des lysosomes. Celles-ci alors entraîneront d’importantes atteintes multisystémiques, qui, dans certains cas, sont irréversibles. Des traitements comme la thérapie enzymatique de remplacement et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques sont disponibles pour les patients atteints de MPS. Bien que ces traitements soient efficaces pour altérer la progression naturelle de la maladie, ils ne parviennent pas à guérir le patient. De nombreuses études ont démontré les bienfaits d’une prise en charge rapide et d’un traitement précoce. Malheureusement, au Québec, les MPS ne sont pas dépistées de manière systématique chez les nouveau-nés. Toutefois, avec le transfert technologique potentiel de l’analyse des biomarqueurs par chromatographie sur couche mince vers la spectrométrie de masse du Programme québécois de dépistage néonatal urinaire, il y a lieu de s’intérroger sur la possibilité d’inclure le dépistage des MPS pour les nouveau-nés à 21 jours de vie. Cela permettrait donc d’identifier les cas rapidement et d’adapter la prise en charge du patient. Ainsi, ce projet de recherche évaluative consistait à développer et à valider une méthode d’analyse des glycosaminoglycans dans le cadre d’un dépistage populationnel chez les nouveau-nés par la spectrométrie de masse en tandem. Une méthode d’une durée d’une minute permettant la quantification absolue de l’héparan sulfate, du dermatan sulfate et de la créatinine a été développée puis validée. Cette méthode, compatible avec la collecte d’échantillons d’urine sur papier filtre utilisée actuellement au Programme québécois de dépistage néonatal urinaire permet de dépister 5 différents types de MPS, soit la MPS I, II, III, VI et VII. L’analyse de 500 échantillons d’urine de nouveau-nés a permis de fixer les valeurs moyennes à 34,6 +/-6,2 et 17,3 +/-3,9 mg/mmol de créatinine pour l’héparan sulfate et le dermatan sulfate, respectivement. De plus l’analyse d’échantillons de patients atteints de MPS de différents âges a démontré que la méthode pourrait également être utilisée dans le cadre d’un dépistage à haut-risque.

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