Regulation of nuclear factor kappa B subunit c-Rel through phosphorylation by two IKK-related kinases, IKK epsilon and TBK-1
Notice bibliographique
Résumé
The nuclear factor kappaB (NF-kappaB) transcription factors are key regulators of immunomodulatory genes regulation. NF-kappaB activity is regulated through the phosphorylation of inhibitory proteins (IkappaBs) by the IkappaB kinase (IKK) complex (IKK alpha/beta/gamma), leading to IkappaB degradation and NF-kappaB translocation to the nucleus where they promote transcription of immunoregulatory genes. Moreover, cRel and p65 activities are also regulated by direct phosphorylation of their transactivation domain. Recently, two IKK non-canonical homologues, IKKepsilon and TBK-1 (TANK binding kinase-1) have been identified with functions distinct from the classical IKKalpha/IKKbeta. TBK-1/IKKepsilon trigger antiviral immunity through direct phosphorylation of the IRF3/IRF7 transcription factors, which are key regulators of the interferon response. Since IKKepsilon modulates the activity of IRF3/IRF7, it is of interest to assess whether IKKepsilon/TBK-1 also regulates the transactivation activity of NF-kappaB. Our hypothesis was that IKKepsilon/TBK-1 modulates the activity of cRel by direct phosphorylation of its transactivation domain (TD). In this study, we demonstrate that IKKepsilon and TBK-1 directly phosphorylate cRel in vitro and in vivo. Two of the three consensus sequences recognized by IKKepsilon/TBK-1 in the cRel TD are directly phosphorylated by IKKepsilon. cRel was translocated to the nucleus in cells expressing wild type versus kinase dead variant. The expression of IKKepsilon increases c-Rel transactivation in reporter gene assays. Serine to alanine mutation was further used to characterize the function of this phosphorylation at the level of nuclear translocation and transactivation potential using immunofluorescence and reporter gene assay. Furthermore, co-expression studies revealed that IKKepsilon and not the kinase dead variant is responsible for cRel degradation in a dose-dependent manner and this effect is partially revert
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».