Rôle de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans la régulation du programme
\nangiogénique induit par le VEGF

Depuis la découverte de la première protéine possédant une activité tyrosine \nkinase (protein tyrosine kinase [PTK]) dans les années 1980, l’importance des PTKs et \nde la phosphorylation sur résidu tyrosine dans la régulation des événements de \nsignalisation intracellulaire est bien établie. Quant aux protéines qui possèdent une \nactivité tyrosine phosphatase (protein tyrosine phosphatase [PTP]), dont l’existence n’a \nété dévoilée qu’une dixaine d’années plus tard, elles ont longtemps été perçues comme \ndes enzymes dont le rôle ne se résumait qu'à contrecarrer passivement les activités des \nPTKs. Il est maintenant clair que les activités des PTPs sont spécifiques, hautement \nrégulées, et qu’elles doivent être coordonnées avec celles des PTKs pour une régulation \nadéquate des événements de signalisation intracellulaire. En dépit de cette évidence, la \ncontribution des PTPs à la régulation des différents processus physiologiques \nfondamentaux demeure encore peu caractérisée. C’est le cas, notamment, de \nl’angiogenèse, le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont formés à \npartir de ceux préexistants. Le VEGF (Vascular endothelial growth factor), un des \nfacteurs angiogéniques les plus importants, est connu pour induire majoritairement ses \neffets biologiques via l’activation du récepteur à activité tyrosine kinase VEGFR2 \n(Vascular endothelial growth factor receptor 2). Puisque l’angiogenèse est impliquée \ndans le développement d’une multitude de pathologies, dont la progression tumorale, \nune meilleure caractérisation des PTPs qui assurent la qualité de la réponse \nangiogénique en agissant de pair avec le VEGFR2 s’avère cruciale et ce, afin de raffiner \nles outils thérapeutiques actuels. \nL’expression de la PTP DEP-1 corrèle avec la déphosphorylation du récepteur \nVEGFR2 localisé au niveau des jonctions cellules-cellules et contribue à l’inhibition de \nla prolifération des cellules endothéliales en réponse au VEGF lorsque les cellules sont \nà confluence. Par contre, la contribution spécifique de DEP-1 à la régulation des voies \nde signalisation et des réponses biologiques induites par le VEGF demeurait toujours \ninconnue. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse démontrent tout d’abord \nque DEP-1 régule négativement l’activité tyrosine kinase de VEGFR2 en \ndéphosphorylant spécifiquement les résidus tyrosine Y1054/Y1059 de sa boucle \nd’activation. Cette déphosphorylation mène par conséquent à une diminution générale \nde la phosphorylation du récepteur et à une atténuation de la plupart des voies de \nsignalisation induites par le VEGF, incluant la voie mitogénique PLCγ-ERK1/2. Par \nailleurs, malgré ce rôle négatif global, nos travaux révèlent étonnement, et pour la \npremière fois, que DEP-1 contribue d’une manière positive à la promotion de la survie \ndes cellules endothéliales via l’activation de la voie Src-Gab1-Akt en aval du récepteur \nVEGFR2. Ce pouvoir pro-survie de DEP-1 dans les cellules endothéliales réside avant \ntout dans sa capactié à déphosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529). Au cours \nde notre étude, nous avons pu identifier deux résidus tyrosine au niveau de l’extrémité \ncarboxy-terminale de DEP-1, Y1311 et Y1320, dont la phosphorylation est dépendante \nde Src. Nos travaux révèlent par ailleurs que ces deux résidus tyrosine phosphorylés \nlient le domaine SH2 de Src et que la Y1320 est principalement requise pour \nl’activation de Src et d’Akt en réponse au VEGF dans les cellules endothéliales. \nCes résultats constituent donc une avancée majeure dans la compréhension des \nmécanismes moléculaires par lesquels DEP-1 peut réguler le programme angiogénique \ndépendant du VEGF. De plus, cette découverte d’un rôle positif pour DEP-1 dans la \nsurvie des cellules endothéliales pourrait mener à l’élaboration de nouvelles approches \nthérapeutiques visant à inhiber cette fonction spécifique de DEP-1 pour bloquer l'angiogenèse pathologique.

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