Epigenomic Rewiring of Transcriptional Regulators by Chromatin Variants Drives Tumor Evolution in Triple Negative Breast Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Intra-tumor heterogeneity (ITH) supports cancer progression and therapeutic resistance, raising the need to identify the fundamental mechanisms that sustain ITH to constrain tumor evolution. While somatic genetic alterations contribute to this process, mounting evidence suggest a predominant role of non-genetic alterations in supporting cellular plasticity that fuels ITH. Using preclinical patient-derived xenograft models of triple-negative breast cancer (TNBC), we investigated how epigenomic and transcriptional variation underlie cellular plasticity and promote therapy resistance. Integrating single-cell chromatin accessibility and gene expression profiles from matched chemotherapy-sensitive and acquired-resistant TNBC tumors, we report cellular plasticity associated with epigenomic patient-specific rewiring of regulatory networks along disease progression. Despite interpatient heterogeneity, rewired regulatory networks converge on a conserved set of biological processes driving resistance, including mitotic spindle organization, G2–M checkpoint control in early phases, and TGFβ signaling with metabolic reprogramming in late phases. These processes are orchestrated by a small group of recurrent transcriptional regulators, namely ELF1, AGO2, ZNF217, TCF3, RUNX1, and LARP7. Functional perturbation of TCF3 re-sensitizes resistant tumors to chemotherapy, establishing a proof-of-concept that disrupting convergent transcriptional dependencies can constrain tumor evolution. Collectively, our findings position epigenomic variation as a central feature of ITH and therapy resistance in TNBC, revealing shared transcriptional regulators as actionable vulnerabilities for early or late-stage intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».