P178 | ARGININE DEPRIVATION INDUCES CANCER DORMANCY AND GENOMIC INSTABILITY: THE SEED AND SOIL OF MULTIPLE MYELOMA RECURRENCE
Notice bibliographique
Résumé
We combined multi-omics approaches to investigate the adaptive response to acute and chronic arginine deprivation, in two human myeloma cell lines (U266 and NCI-H929). We failed to identify a common trigger for the activation of integrated stress response, due to a variable expression of BIP, PERK, IRE-1α and downstream factors ATF4 and HO-1 in all tested lines, in lack of significant autophagy activation. However, the sequential treatment of arginine deprivation for 48 hours followed by 12 hours exposure to the integrated stress response inhibitor ISRIB, an experimental drug that reverses the effects of eIF2α phosphorylation, induced a significant suppression of ATF4, ATF5, CHOP and GADD34 transcripts, suggesting the occurrence of a transcriptional response despite the upstream lack of EIF2α activation. Ribosome profiling unveiled a reduced translation efficiency for tumor suppressors ADCK2, AGGF1, AP5M1, MESDC1, SCRIB, the chromatin modifying enzyme MSL2, and the transcription factors E2F1 among others. We observed a significant increase in the number of cells exhibiting DNA damage markers (ATM+/γH2AX+), along with an increased percentage of micronuclei, coupled with the increased expression of the suppressive histone marks H3K9me3 and H3K27me3, elevated levels of macroH2AX protein, and a higher percentage of heterochromatin. Finally, we explored the clinical relevance of in vitro observations described above in 768 RNA-Seq samples obtained from NDMM patients enrolled in the MMRF CoMMpass study. We identified identify 5 PRGs among 888 DEGs shared by U266 and NCI-H929 in response to arginine deprivation associated to inferior overall survival: TUBB (HR=13.12, p<0.0001), CEP55 (HR=18.72, p<0.0001), CENPF (HR=20.19, p<0.0001), SPAG5 (HR=20.44, p<0.0001) and FAM83D (HR=29.13, p<0.0001). STRING analysis showed that CEP55, CENPF, SPAG5 and FAM83D were part of the kinetochore assembly network. Among 773 patients carrying at least one mutation in the MMRF CoMMpass dataset, increased expression of CEP55 was associated with an increased mutation load in p53 (2.1 vs 18.3%, p<0.001) The reduced metabolic activity, changes in cell cycle, and regulation of genes involved in chromatin organization suggest that arginine deprivation could induce a shift towards a dormant phenotype, potentially contributing to disease recurrence in myeloma patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».