Augmentation de la disponibilité en RPA : un nouveau mécanisme d'acquisition de la résistance au cisplatin dans le cancer de l'ovaire
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer de l'ovaire (CaOv) tuera approximativement 2080 femmes au Canada en 2024. Une chimiothérapie à base de platine, dont le Cisplatin (CisP), fait partie du traitement de première ligne dans le CaOv, toutefois des rechutes incurables et la chimiorésistance multifactorielle restent un obstacle clinique majeur. Le mode d'action du CisP implique principalement la mort des cellules cancéreuses par apoptose et comprends aussi la liaison du CisP à l'ADN, causant le ralentissement ou le blocage des fourches de réplication de l'ADN (FR), nommé stress de réplication (SR), ainsi que l'accumulation d'ADN simple brin (ADNsb) hautement fragile nécessitant sa liaison et sa protection par le complexe trimérique Replication Protein A (RPA). RPA participe aussi à la voie de réparation par excision des nucléotides (NER) qui est responsable pour la réparation de la vaste majorité des lésions CisP-ADN, toutefois RPA est disponible en quantités limitées dans la cellule. Nous avions montré que le CisP cause l'épuisement du bassin de RPA disponible durant le SR et induit un défaut dans le NER, réduisant la R-CisP, toutefois nous ne savons pas si l'augmentation de la disponibilité en RPA est un mécanisme d'acquisition de la R-CisP. Nous avons généré des lignées du CaOv R-CisP et trouvons que l'augmentation de la disponibilité en RPA, via la sur-expression de RPA entres autres, et l'amélioration du NER, surviennent fréquemment durant l'acquisition de la R-CisP. Nous avons testé le rôle de RPA dans le gain de R-CisP et trouvons que RPA contrôle la formation d'ADNsb au niveau des FR stressées et permet ainsi de maintenir sa propre disponibilité pour améliorer l'efficacité du NER et la R-CisP. Nous avons aussi constaté que la sur-expression de RPA corrèle avec un pronostic défavorable pour les patientes du CaOv, suggérant que l'hétérogénéité dans l'expression de RPA puisse influencer la survie et les rechutes. Nous avons transcriptionnellement analysé deux lignées, une sensible au CisP et une R-CisP, et rapportons que des cellules souches cancéreuses du CaOv (CSCaOv) probables, marquées par CD24-/CD44+ et qui sur-expriment RPA, sont sélectionnées et enrichis par des traitements au CisP et forment la lignée CisP-R. D'une lignée sensible au CisP nous avons isolé des cellules CD24-/CD44+ et trouvons qu'elles récapitulent la suppression de la formation d'ADNsb aux FR stressées, l'efficacité du NER et la R-CisP. L'identification de sous-populations R-CisP dans une lignée cellulaire du CaOv sert de preuve de concept pour l'étude des mécanismes de rechutes chez les patientes du CaOv. Nous rapportons aussi que les cellules CD24-/CD44+ dans un panel de 19 lignées du CaOv ont une plus grande disponibilité en RPA en réponse au CisP, suggérant qu'ils peuvent mitiger les effets délétères du CisP. Collectivement, nous observons que l'acquisition de la R-CisP dans des lignées du CaOv implique fréquemment l'augmentation de la disponibilité en RPA durant le SR et l'amélioration du NER. De plus, des sous-populations cellulaires CD24-/CD44+ dans des lignées du CaOv, avec une plus grande disponibilité en RPA, peuvent être sélectionnées et enrichis par des traitements au CisP, suggérant qu'un tel mécanisme d'acquisition de la chimiorésistance puisse survenir en clinique. Notre étude supporte l'idée que RPA est une cible thérapeutique prometteuse pour contrer la R-CisP dans le CaOv et d'autres cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».