Augmentation de la disponibilité en RPA : un nouveau mécanisme d'acquisition de la résistance au cisplatin dans le cancer de l'ovaire
Bibliographic record
Abstract
Le cancer de l'ovaire (CaOv) tuera approximativement 2080 femmes au Canada en 2024. Une chimiothérapie à base de platine, dont le Cisplatin (CisP), fait partie du traitement de première ligne dans le CaOv, toutefois des rechutes incurables et la chimiorésistance multifactorielle restent un obstacle clinique majeur. Le mode d'action du CisP implique principalement la mort des cellules cancéreuses par apoptose et comprends aussi la liaison du CisP à l'ADN, causant le ralentissement ou le blocage des fourches de réplication de l'ADN (FR), nommé stress de réplication (SR), ainsi que l'accumulation d'ADN simple brin (ADNsb) hautement fragile nécessitant sa liaison et sa protection par le complexe trimérique Replication Protein A (RPA). RPA participe aussi à la voie de réparation par excision des nucléotides (NER) qui est responsable pour la réparation de la vaste majorité des lésions CisP-ADN, toutefois RPA est disponible en quantités limitées dans la cellule. Nous avions montré que le CisP cause l'épuisement du bassin de RPA disponible durant le SR et induit un défaut dans le NER, réduisant la R-CisP, toutefois nous ne savons pas si l'augmentation de la disponibilité en RPA est un mécanisme d'acquisition de la R-CisP. Nous avons généré des lignées du CaOv R-CisP et trouvons que l'augmentation de la disponibilité en RPA, via la sur-expression de RPA entres autres, et l'amélioration du NER, surviennent fréquemment durant l'acquisition de la R-CisP. Nous avons testé le rôle de RPA dans le gain de R-CisP et trouvons que RPA contrôle la formation d'ADNsb au niveau des FR stressées et permet ainsi de maintenir sa propre disponibilité pour améliorer l'efficacité du NER et la R-CisP. Nous avons aussi constaté que la sur-expression de RPA corrèle avec un pronostic défavorable pour les patientes du CaOv, suggérant que l'hétérogénéité dans l'expression de RPA puisse influencer la survie et les rechutes. Nous avons transcriptionnellement analysé deux lignées, une sensible au CisP et une R-CisP, et rapportons que des cellules souches cancéreuses du CaOv (CSCaOv) probables, marquées par CD24-/CD44+ et qui sur-expriment RPA, sont sélectionnées et enrichis par des traitements au CisP et forment la lignée CisP-R. D'une lignée sensible au CisP nous avons isolé des cellules CD24-/CD44+ et trouvons qu'elles récapitulent la suppression de la formation d'ADNsb aux FR stressées, l'efficacité du NER et la R-CisP. L'identification de sous-populations R-CisP dans une lignée cellulaire du CaOv sert de preuve de concept pour l'étude des mécanismes de rechutes chez les patientes du CaOv. Nous rapportons aussi que les cellules CD24-/CD44+ dans un panel de 19 lignées du CaOv ont une plus grande disponibilité en RPA en réponse au CisP, suggérant qu'ils peuvent mitiger les effets délétères du CisP. Collectivement, nous observons que l'acquisition de la R-CisP dans des lignées du CaOv implique fréquemment l'augmentation de la disponibilité en RPA durant le SR et l'amélioration du NER. De plus, des sous-populations cellulaires CD24-/CD44+ dans des lignées du CaOv, avec une plus grande disponibilité en RPA, peuvent être sélectionnées et enrichis par des traitements au CisP, suggérant qu'un tel mécanisme d'acquisition de la chimiorésistance puisse survenir en clinique. Notre étude supporte l'idée que RPA est une cible thérapeutique prometteuse pour contrer la R-CisP dans le CaOv et d'autres cancers.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".