Évidences pharmacologiques et géniques d’une régulation autocrine du mimétisme vasculogénique par le facteur de croissance transformant beta dans les cellules souches mésenchymateuses
Notice bibliographique
Résumé
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) jouent un rôle complexe dans la tumorigènes. Elles peuvent être recrutées au sein des foyers tumoraux hypoxiques en réponse à des cytokines sécrétées par les cellules cancéreuses, comme le TGFβ et le TNFα. Une fois dans le microenvironnement tumoral, les CSM sont en mesure de soutenir la croissance tumorale en favorisant l'angiogenèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus crucial non seulement pour l'apport en nutriments et en oxygène aux cellules tumorales, mais aussi pour l’octroi d’une signature moléculaire associée à la chimiorésistance. Certaines études suggèrent que les cellules présentes dans le microenvironnement tumoral, telles que les CSM, puissent participer à un mécanisme alternatif à l’angiogenèse, nommément le mimétisme vasculogénique (MV) sous l’effet de différentes cytokines. Malheureusement, peu d’études ont abordé les mécanismes moléculaires sous-jacents au MV. L’objectif de notre travail est, par conséquent, d’améliorer notre compréhension au niveau moléculaire de la contribution des CSM dans le processus du MV ainsi que l’implication spécifique du TGFβ, une cytokine associée à la chimiorésistance, et de la voie de signalisation impliquée. Notre étude permettra ultimement d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contrer l’implication des MSC au développement de tumeurs solides. Ainsi, nous avons examiné, par des approches d’immunobuvardage, de RT-qPCR, de culture cellulaire en 3D, et de migration cellulaire en temps réel, comment l’expression du TGFβ et de sa voie de signalisation influencent la capacité migratoire des CSM et leur contribution au MV. De plus, nous mettons en évidence la possibilité d'une interrelation entre la transition épithelio-mesenchymateuse (TEM) et le MV. Nous rapportons que le traitement des CSM par le TGFβ augmente leur capacité migratoire et active la voie Smad2/3. En effet, la répression génique transitoire à l’aide d’ARN interférant des Smad2/3 ainsi que du TGFβ diminue la capacité migratoire des CSM. Nous rapportons aussi que les CSM sont capables de former des structures 3D de type capillaire in vitro sur une matrice de Cultrex mimiquant le MV. Cette formation de structures est associée à une surexpression du TGF et à l’activation de sa voie de signalisation Smad2/3, mais aussi à l’induction de certains facteurs de transcription connus pour être impliqués dans la TEM,tels que Snail et FOXC2. L’inhibition pharmacologique par le Galunisertib de l’activité kinase du récepteur au TGFβ, ainsi que la répression génique transitoire de Smad2/3 et du TGFβ, inhibent la capacité des CSM à former ces structures. En conclusion, notre étude met en évidence une capacité insoupçonnée des CSM à participer au MV in vitro. Cette pseudo vascularisation tumorale, possiblement médiée via une régulation autocrine par le TGFβ, l’activation de la voie Smad2/3 et de la TEM, pourrait faire l’objet de futures stratégies de ciblage thérapeutique.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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