Évidences pharmacologiques et géniques d’une régulation autocrine du mimétisme vasculogénique par le facteur de croissance transformant beta dans les cellules souches mésenchymateuses
Bibliographic record
Abstract
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) jouent un rôle complexe dans la tumorigènes. Elles peuvent être recrutées au sein des foyers tumoraux hypoxiques en réponse à des cytokines sécrétées par les cellules cancéreuses, comme le TGFβ et le TNFα. Une fois dans le microenvironnement tumoral, les CSM sont en mesure de soutenir la croissance tumorale en favorisant l'angiogenèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus crucial non seulement pour l'apport en nutriments et en oxygène aux cellules tumorales, mais aussi pour l’octroi d’une signature moléculaire associée à la chimiorésistance. Certaines études suggèrent que les cellules présentes dans le microenvironnement tumoral, telles que les CSM, puissent participer à un mécanisme alternatif à l’angiogenèse, nommément le mimétisme vasculogénique (MV) sous l’effet de différentes cytokines. Malheureusement, peu d’études ont abordé les mécanismes moléculaires sous-jacents au MV. L’objectif de notre travail est, par conséquent, d’améliorer notre compréhension au niveau moléculaire de la contribution des CSM dans le processus du MV ainsi que l’implication spécifique du TGFβ, une cytokine associée à la chimiorésistance, et de la voie de signalisation impliquée. Notre étude permettra ultimement d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contrer l’implication des MSC au développement de tumeurs solides. Ainsi, nous avons examiné, par des approches d’immunobuvardage, de RT-qPCR, de culture cellulaire en 3D, et de migration cellulaire en temps réel, comment l’expression du TGFβ et de sa voie de signalisation influencent la capacité migratoire des CSM et leur contribution au MV. De plus, nous mettons en évidence la possibilité d'une interrelation entre la transition épithelio-mesenchymateuse (TEM) et le MV. Nous rapportons que le traitement des CSM par le TGFβ augmente leur capacité migratoire et active la voie Smad2/3. En effet, la répression génique transitoire à l’aide d’ARN interférant des Smad2/3 ainsi que du TGFβ diminue la capacité migratoire des CSM. Nous rapportons aussi que les CSM sont capables de former des structures 3D de type capillaire in vitro sur une matrice de Cultrex mimiquant le MV. Cette formation de structures est associée à une surexpression du TGF et à l’activation de sa voie de signalisation Smad2/3, mais aussi à l’induction de certains facteurs de transcription connus pour être impliqués dans la TEM,tels que Snail et FOXC2. L’inhibition pharmacologique par le Galunisertib de l’activité kinase du récepteur au TGFβ, ainsi que la répression génique transitoire de Smad2/3 et du TGFβ, inhibent la capacité des CSM à former ces structures. En conclusion, notre étude met en évidence une capacité insoupçonnée des CSM à participer au MV in vitro. Cette pseudo vascularisation tumorale, possiblement médiée via une régulation autocrine par le TGFβ, l’activation de la voie Smad2/3 et de la TEM, pourrait faire l’objet de futures stratégies de ciblage thérapeutique.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".