Investigating the innate immune determinants of autoantibody generation in an induced murine model of systemic lupus erythematosus
Notice bibliographique
Résumé
Le lupus érythémateux systémique (LÉS) est une condition auto-immunitaire caractérisée par la présence d’autoanticorps (autoAc) qui peuvent reconnaître une grande diversité d’antigènes intracellulaires et intranucléaires. L’étiologie du LÉS n’est toujours pas comprise, et le traitement repose surtout sur une suppression généralisée du système immunitaire. Afin d’investiguer les événements immunitaires qui causent le développement du LÉS, notre laboratoire a développé un modèle murin de LÉS induit. Dans ce modèle, des immunisations répétées avec la glycoprotéine-β2 (β2GPI) et du lipopolysaccharide (LPS) permet la génération d’autoAc spécifiques à plusieurs antigènes associés au LÉS. La génération d’autoAc dans ce modèle de LÉS est associée au développement de lymphocytes T spécifiques à l’antigène β2GPI. Vu l'importance de l’environnement inflammatoire initial sur la réponse immunitaire adaptive, nous avons émis l’hypothèse qu’une modulation des signaux immunitaires innés aurait un impact sur la génération de réponses spécifiques au soi. Cette thèse investigue l’impact des signaux immunitaires innés sur le développement d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Plus spécifiquement, nous avons évalué trois mécanismes distincts de modulation des signaux immunitaires innés : l’activation de récepteurs toll-like (TLR); l’inhibition de protéines impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires; et les infections virales. Premièrement, des études d’immunisation faisant l’usage de plusieurs agonistes des TLR a révélé que l’adapteur contenant un domaine Toll/IL-1R qui induit l’interféron (IFN)-β (TRIF) est crucial afin de générer des autoAc spécifiques au soi dans le contexte d’une immunisation avec β2GPI. L’utilisation de souris knock-out, combinée à des analyses transcriptomiques de cellules immunitaires innées, a révélé un rôle des mécanismes dépendants et indépendants des IFN de type I dans l’établissement d’un environnement inflammatoire permissif à la générations d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Nous avons ensuite investigué comment l’inhibition des protéines impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires pouvaient impacter la génération d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Nous avons précédemment déterminé que l’absence de la protéine interactive du récepteur kinase 3 (RIPK3), qui est impliquée dans les voies de signalisation inflammatoires innées responsable de procédés d’inflammation et de mort cellulaire, résulte en une réduction d’autoAc spécifiques au soi suivant l’induction de notre modèle murin de LÉS. Des expériences faisant l’usage de modèles de chimère de moelle osseuse ont révélé que RIPK3 promeut la génération d’autoAc à travers le compartiment immunitaire. Cependant, ces observations n’étaient pas dues à des effets de RIPK3 sur le procédé de présentation d’antigène. Nous avons utilisé notre modèle murin de LÉS afin d’établir qu’une infection avec le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) de souche Armstrong après l’induction de notre modèle de LÉS résulte en une exacerbation de la production des autoAc. Ensemble, ces résultats soulignent l’importance de l’environnement inflammatoire résultant d’un stimuli des voies de signalisation immunitaires innées pour la production d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Une meilleure connaissance des voies de signalisation inflammatoires innées responsables du développent d’autoAc dans le LÉS peut nous permettre une compréhension plus approfondie des mécanismes immunitaires qui promeuvent la génération de réponses immunitaires spécifiques au soi. Ces découvertes ouvrent la voie vers des thérapies ciblées pour le traitement du LÉS et autres conditions auto-immunitaires
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».