Investigating the innate immune determinants of autoantibody generation in an induced murine model of systemic lupus erythematosus
Bibliographic record
Abstract
Le lupus érythémateux systémique (LÉS) est une condition auto-immunitaire caractérisée par la présence d’autoanticorps (autoAc) qui peuvent reconnaître une grande diversité d’antigènes intracellulaires et intranucléaires. L’étiologie du LÉS n’est toujours pas comprise, et le traitement repose surtout sur une suppression généralisée du système immunitaire. Afin d’investiguer les événements immunitaires qui causent le développement du LÉS, notre laboratoire a développé un modèle murin de LÉS induit. Dans ce modèle, des immunisations répétées avec la glycoprotéine-β2 (β2GPI) et du lipopolysaccharide (LPS) permet la génération d’autoAc spécifiques à plusieurs antigènes associés au LÉS. La génération d’autoAc dans ce modèle de LÉS est associée au développement de lymphocytes T spécifiques à l’antigène β2GPI. Vu l'importance de l’environnement inflammatoire initial sur la réponse immunitaire adaptive, nous avons émis l’hypothèse qu’une modulation des signaux immunitaires innés aurait un impact sur la génération de réponses spécifiques au soi. Cette thèse investigue l’impact des signaux immunitaires innés sur le développement d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Plus spécifiquement, nous avons évalué trois mécanismes distincts de modulation des signaux immunitaires innés : l’activation de récepteurs toll-like (TLR); l’inhibition de protéines impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires; et les infections virales. Premièrement, des études d’immunisation faisant l’usage de plusieurs agonistes des TLR a révélé que l’adapteur contenant un domaine Toll/IL-1R qui induit l’interféron (IFN)-β (TRIF) est crucial afin de générer des autoAc spécifiques au soi dans le contexte d’une immunisation avec β2GPI. L’utilisation de souris knock-out, combinée à des analyses transcriptomiques de cellules immunitaires innées, a révélé un rôle des mécanismes dépendants et indépendants des IFN de type I dans l’établissement d’un environnement inflammatoire permissif à la générations d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Nous avons ensuite investigué comment l’inhibition des protéines impliquées dans les voies de signalisation inflammatoires pouvaient impacter la génération d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Nous avons précédemment déterminé que l’absence de la protéine interactive du récepteur kinase 3 (RIPK3), qui est impliquée dans les voies de signalisation inflammatoires innées responsable de procédés d’inflammation et de mort cellulaire, résulte en une réduction d’autoAc spécifiques au soi suivant l’induction de notre modèle murin de LÉS. Des expériences faisant l’usage de modèles de chimère de moelle osseuse ont révélé que RIPK3 promeut la génération d’autoAc à travers le compartiment immunitaire. Cependant, ces observations n’étaient pas dues à des effets de RIPK3 sur le procédé de présentation d’antigène. Nous avons utilisé notre modèle murin de LÉS afin d’établir qu’une infection avec le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) de souche Armstrong après l’induction de notre modèle de LÉS résulte en une exacerbation de la production des autoAc. Ensemble, ces résultats soulignent l’importance de l’environnement inflammatoire résultant d’un stimuli des voies de signalisation immunitaires innées pour la production d’autoAc dans notre modèle murin de LÉS. Une meilleure connaissance des voies de signalisation inflammatoires innées responsables du développent d’autoAc dans le LÉS peut nous permettre une compréhension plus approfondie des mécanismes immunitaires qui promeuvent la génération de réponses immunitaires spécifiques au soi. Ces découvertes ouvrent la voie vers des thérapies ciblées pour le traitement du LÉS et autres conditions auto-immunitaires
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.002 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.001 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".