YTHDF1 targets the chemotherapy response by suppressing NOTCH1-induced stemness in colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract N 6 -methyladenosine (m 6 A) modification of mRNAs is a predominant epigenetic regulatory mechanism in tumor initiation and progression. Cancer stem cells (CSCs) are the key drivers of colorectal cancer (CRC) initiation and chemotherapy resistance. Here, we found that the m 6 A reader YT521-B homologous domain family, member 1 (YTHDF1), promotes CRC stemness, tumorigenesis, and chemotherapy resistance. YTHDF1 protein expression was positively correlated with CD133 and LGR5 expression in human CRC tissues (N = 184, P < 0.001 for both markers). YTHDF1 promoted m 6 A-dependent self-renewal in CSCs and patient-derived organoids and increased the tumor-initiating potential in vivo. Lgr5-specific Ythdf1 -KI mice presented accelerated Apc Min/+ ( P < 0.05) and AOM/DSS ( P < 0.05)-induced colorectal tumorigenesis, whereas Lgr5-specific Ythdf1 knockout in Apc Min/+ mice inhibited tumorigenesis ( P < 0.01). Integrative multiomic profiling revealed NOTCH1 as a downstream target. YTHDF1 binds m 6 A-modified NOTCH1 , promoting its translation and enhancing NOTCH signaling. NOTCH1 knockdown or blockade by the γ-secretase inhibitor DAPT abolished YTHDF1-mediated tumorigenesis in Ythdf1 knock-in mice ( P < 0.01). YTHDF1 promoted resistance to oxaliplatin and 5-fluorouracil in CSCs by inhibiting apoptosis and DNA damage. AOM/DSS-treated Ythdf1 knock-in mice presented increased resistance to oxaliplatin ( P < 0.001) and 5-fluorouracil ( P < 0.05). Translationally, in vivo targeting of YTHDF1 via VNP-encapsulated si YTHDF1 or salvianolic acid C inhibited tumor growth ( P < 0.05 for both treatments) and increased treatment efficacy when VNP was combined with oxaliplatin ( P < 0.05, SAC: P < 0.01) or 5-fluorouracil ( P < 0.05 for both treatments). In conclusion, YTHDF1 promotes stemness and chemoresistance in CRC via NOTCH1 activation. Targeting YTHDF1 is a promising strategy to improve the outcome of chemotherapy in CRC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».