Lipophilic Statins Deplete GPX4 to Promote Ferroptosis and Sensitize Cancer Cells to Immune Checkpoint Blockade
Notice bibliographique
Résumé
Statins have been reported to exert anticancer activity, varying with cancer type and specific statins. These findings suggest that more mechanistic insights into the anticancer effects of statins are needed. In this study, we interrogated the ability of statins to induce cell death and ferroptosis in melanoma and colorectal cancer. First, we showed that statins induce cell death in patient-derived melanoma cell lines and that lower expression of mevalonate pathway genes correlates with increased CD8+ T-cell infiltration and improved overall survival in patients with melanoma. We found that lipophilic statins induce cell death with features of ferroptosis. Transcriptional data also revealed system-level changes to a variety of ferroptosis-related pathways. We found that mevalonate rescued statin-induced cell death. Mechanistically, mevalonate-derived isopentyl pyrophosphate is necessary for isopentylation of tRNA [Ser]Sec, which is required for efficient synthesis of the selenoprotein ferroptosis suppressor GPX4. Given the emerging role for ferroptosis in antitumor immunity, we tested lipophilic statins, including simvastatin, alone and in combination with α-PD1 in vivo and found that simvastatin and α-PD1 promoted tumor clearance and extended survival in 20% to 60% of mice alone but in nearly 100% of mice when administered together. Simvastatin also depleted GPX4 in vivo. These results highlight the therapeutic potential of statin use in combination with immunotherapies.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».