Antiviral therapy: Valacyclovir Treatment of Alzheimer's Disease (VALAD) Clinical Trial
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Infections may be etiologic or contribute to Alzheimer’s disease (AD) pathology. Evidence from neuroscience, epidemiology, and electronic health records data implicates herpes simplex viruses in AD, but controlled clinical trials of anti‐herpetic drugs have not been conducted. Method In 120 participants at 3 U.S. sites with mild AD, or mild cognitive impairment (MCI) with positive AD biomarkers, the anti‐herpetic oral drug valacyclovir at 4 g/day, repurposed as an anti‐AD drug, was compared to placebo (60 valacyclovir, 60 placebo) in a Phase 2 randomized, double‐blind, parallel group trial. Seropositivity to herpes simplex virus (HSV) 1 or 2 was required. Acyclovir, the main metabolite of valacyclovir, was measured in plasma and in CSF in a subsample. The primary outcome was change in the 11‐item Alzheimer’s Disease Assessment Scale‐Cognitive Subscale (ADAS‐Cog11); secondary outcomes included the Alzheimer’s Disease Cooperative Study‐Activities of Daily Living (ADCS‐ADL) scale, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and neuroimaging conducted at baseline and 78 weeks utilizing 18F Florbetapir PET (mean of six brain regions), structural MRI indices, and 18F MK‐6240 PET tau imaging in a subsample. Result Mixed model analyses adjusted for baseline score of the variable. The primary outcome, ADAS‐Cog11 score, showed greater worsening on valacyclovir than placebo at 78 weeks (LS Means difference 3.91, 95% CI 1.03 to 6.8, p =.01) with non‐significant differences at 12, 26 and 52 weeks in the same direction. ADCS‐ADL, the main functional measure, and other secondary clinical outcomes did not differ significantly between the treatment groups. Change in amyloid burden for 18F Florbetapir PET and tau for 18F MK‐6240 PET, and MRI cortical thickness and hippocampal volume, showed no treatment group differences. Mean plasma acyclovir concentration following oral doses of 4 g/day was 7140±5780 ng/ml (66 samples) and CSF acyclovir concentrations were 1260±460 ng/ml at week 12 ( n =6) and 1270±1100 ng/ml at week 78 ( n =3), which confirmed CNS penetration for valacyclovir. Adverse events did not differ significantly between valacyclovir and placebo. Conclusion Valacyclovir was not efficacious as an antiviral treatment for participants with AD and herpes simplex virus seropositivity. The potential etiological role of herpes simplex viruses in AD needs re‐consideration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».