Sphingosine-1-phosphate receptor 2 inhibition ameliorates familial exudative vitreoretinopathy models
Notice bibliographique
Résumé
Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is an inherited childhood blinding disorder with close to 85% of molecularly determined cases due to rare variants in gene encoding members of the frizzled 4 (FZD4) receptor complex.FEVR causes blindness due to complications arising from developmental peripheral non-perfusion of the retina.We sought to find a small molecule that could ameliorate FEVR models.In this study, we determine that the sphingosine1-phosphate receptor 2 (S1PR2) antagonist JTE-013 can ameliorate cellular and mouse models of FEVR.Using human primary retinal microvascular endothelial cells (hRMECs) we show that either knockdown of FZD4 expression using shRNA, or expression of a known FEVR causing dominant negative allele of FZD4, both decrease the ability of hRMECs to tubularize.The addition of JTE-013 to both hRMEC models of FEVR resulted in restoration of tubularization.In the well-established Fzd4 -/-mouse model of FEVR, dosing animals with JTE-013 ameliorated the retinal vascularization defects in these mice.The implications of these findings are (i) a major contributor to abnormal retinal angiogenesis in FEVR is likely through a decrease in vascular formation/integrity, and (ii) treatment with a well characterized S1PR2 inhibitor restores normal vascularization in cell and mouse models of FEVR.To our knowledge, this is the first study to implicate S1PR signaling in FEVR and to show that a small drug-like molecule can restore normal vascularization and prevent blinding complications. J o u r n a l P r e -p r o o f
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».